西妥昔單抗聯(lián)合雷替曲塞三線治療晚期結(jié)直腸癌的效果與安全性

吳雯

【摘要】 目的：觀察西妥昔單抗（C225）聯(lián)合雷替曲塞三線治療晚期結(jié)直腸癌的效果與安全性。方法：選取筆者所在醫(yī)院2004年10月-2014年2月收治的80例晚期結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，各40例。對(duì)照組在常規(guī)的治療基礎(chǔ)上給予雷替曲塞治療12個(gè)周期;治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗進(jìn)行治療，治療12個(gè)周期。比較兩組患者治療后的臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，治療組總有效17例，總有效率為42.50%，顯著高于對(duì)照組的17.50%（7/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：西妥昔單抗聯(lián)合雷替曲塞三線治療晚期結(jié)直腸癌效果顯著，無(wú)嚴(yán)重副反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生情況在可控范圍內(nèi)，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 晚期結(jié)直腸癌 雷替曲塞 西妥昔單抗

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.22.065 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2020）22-0-03

[Abstract] Objective： To observe the efficacy and safety of Ratetrexil Cetuximab （C225） combined with Raltitrexed in the treatment of advanced colorectal cancer. Method： From October 2004 to February 2014， 80 patients with advanced colorectal cancer were randomly divided into the control group （n=40） and the treatment group （n=40）. The control group was treated with Raltitrexed for 12 cycles on the basis of routine treatment. The treatment group was treated with Ratetrexil Cetuximab on the basis of the control group for 12 cycles. The clinical efficacy and adverse reactions of the two groups were compared after treatment. Result： After treatment， the total effect of the treatment group was 17 cases， the rate was 42.50%， which was significantly higher than 17.50% （7/40） of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Ratetrexil Cetuximab combined with Raltitrexed is effective in the treatment of advanced colorectal cancer with no serious side effects. The occurrence of adverse reactions is within a controllable range， which is worthy of clinical application.

[Key words] Advanced colorectal cancer Raltitrexed Ratetrexil Cetuximab

First-authors address： Zhangzhou Hospital Affiliated to Fujian Medical University， Zhangzhou 363000， China

晚期結(jié)直腸癌是一種惡性腫瘤病癥，晚期臨床治療的主要目的是延長(zhǎng)患者的生命，而化療是晚期結(jié)直腸癌患者的主要治療手段之一。對(duì)于結(jié)直腸癌一線和二線的治療主要是使用氟尿嘧啶聯(lián)合治療，但是對(duì)于三線治療階段來(lái)說(shuō)氟尿嘧啶的治療效果不是很明顯，考慮到患者對(duì)氟尿嘧啶的耐藥性下降的原因，所以此時(shí)需要使用其他藥物來(lái)進(jìn)行治療[1-2]。因此如何選擇合理的聯(lián)合方案作為結(jié)直腸癌三線治療，是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)，本研究選取了80例結(jié)直腸癌晚期患者為研究對(duì)象，使用西妥昔單抗（C225）聯(lián)合雷替曲塞用于三線治療晚期結(jié)直腸癌，研究其療效和安全性，現(xiàn)將具體研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院腫瘤科2004年10月-2014年2月收治的確診為晚期結(jié)直腸癌患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)過(guò)組織學(xué)證實(shí)為晚期結(jié)直腸癌患者，轉(zhuǎn)移灶無(wú)法切除;（2）經(jīng)過(guò)氟尿嘧啶基礎(chǔ)方案一、二線治療方案失敗;（3）體能狀態(tài)評(píng)分在0～2分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過(guò)6個(gè)月;（4）CT或核磁共振成像可測(cè)量的病灶;（5）血常規(guī)、肝腎功能、心電圖基本正常，無(wú)化療禁忌[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)研究藥物過(guò)敏;（2）完全性腸梗阻，惡質(zhì)病，無(wú)法耐受化療和分子靶向治療;（3）伴有肺結(jié)核、艾滋病等傳染性疾病[4]。所有患者均對(duì)研究知情同意，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求。隨機(jī)將患者分為對(duì)照組和治療組，每組40例。對(duì)照組中，男23例，女17例;年齡53～70歲，平均（60.5±3.3）歲;KPS評(píng)分為（66.5±5.3）分。治療組中，男25例，女15例;年齡55～70歲，平均（59.6±3.7）歲;KPS評(píng)分為（67.2±5.6）。兩組患者的年齡、性別、KPS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者在入院后均給予對(duì)癥治療和常規(guī)化療。奧沙利鉑（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20093487，規(guī)格：50 mg）100 mg/m2，靜脈輸注2 h，然后靜脈滴注亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20000584，規(guī)格：10 ml：0.1 g）200 mg/m2，注射后立即靜脈給予氟尿嘧啶（亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20057995，規(guī)格：10 ml：0.25 g）400 mg/m2，2周為1個(gè)治療周期，并根據(jù)患者差異制定化療的周期方案，一般不超過(guò)12個(gè)周期。

對(duì)照組在此基礎(chǔ)上使用雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090325，規(guī)格：2 mg），靜脈滴注治療，滴注劑量為3 mg/m2。

治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗（愛(ài)必妥，默克雪蘭諾有限公司，規(guī)格：100 mg/50 ml）靜脈滴注治療，在化療前給予C225靜脈滴注，首次劑量為400 mg/m2，靜滴時(shí)間為2 h，以后每周250 mg/m2，時(shí)間為1 h。2周為1個(gè)周期，治療12個(gè)周期，直至疾病進(jìn)展或毒性不可耐受。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床治療效果。按照2000年世界衛(wèi)生組織制定的實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）分為：（1）完全緩解（CR），目標(biāo)病灶全部消失;（2）部分緩解（PR），病灶長(zhǎng)徑總和下降30%;（3）疾病穩(wěn)定（SD），病灶長(zhǎng)徑總和有所下降，但是少于30%，或病灶長(zhǎng)徑總和有所提高，但是少于20%;（4）疾病進(jìn)展（PD），病灶長(zhǎng)徑總和提高20%，或有新的病灶出現(xiàn);總有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%[4]。（2）不良反應(yīng)。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性判定標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）3.0版對(duì)患者的不良反應(yīng)進(jìn)行觀察[3]，主要有骨髓抑制、神經(jīng)毒性、肝臟損傷、惡心嘔吐及皮膚黏膜反應(yīng)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效對(duì)比

治療組總有效17例，總有效率為42.50%，對(duì)照組總有效7例，總有效率為17.50%，治療組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率情況

兩組均出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)毒性、骨髓抑制、肝臟損傷、惡心嘔吐，皮膚黏膜反應(yīng)等，兩組各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐年提高，其發(fā)病率位居惡性腫瘤疾病第三，死亡率位列第五，在所有惡性腫瘤中結(jié)直腸癌的發(fā)病人群占10%左右，死亡占8%[5]。目前臨床上針對(duì)晚期結(jié)直腸癌的主要治療手段仍是以化療為主或者聯(lián)合分子靶向藥物進(jìn)行治療。而臨床上普遍常用的晚期結(jié)直腸癌的一線、二線治療方案是用氟尿嘧啶為主的聯(lián)合化療，但是很多晚期患者對(duì)一線、二線藥物產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象，導(dǎo)致治療效果不明顯[6-7]，給臨床治療帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)。因此三線治療方案對(duì)于晚期結(jié)直腸癌患者來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。對(duì)于晚期結(jié)直腸癌三線治療，沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)藥物可選，目前常用的三線治療藥物有雷替曲塞、瑞戈非尼、西妥昔單抗、貝伐珠單抗、呋喹替尼等[8-9]。

西妥昔單抗是人鼠嵌合的表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）IgG1單克隆抗體[10]。西妥昔單抗能夠特異性地與EGFR的IgG1結(jié)合，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞分化，促進(jìn)其凋亡，屬于腫瘤治療的靶向藥物[11]。有文獻(xiàn)[12-13]報(bào)道，西妥昔單抗還能夠提高對(duì)傳統(tǒng)抗腫瘤藥物耐藥細(xì)胞的藥物敏感性，以及增強(qiáng)化療藥物的抗腫瘤效果。雷替曲塞是喹唑啉葉酸鹽類(lèi)似物，是通過(guò)直接抑制胸苷酸合成酶的抗腫瘤藥物，他與氟尿嘧啶的作用一致，都是作用于胸苷酸合成酶，不過(guò)雷替曲塞有更好的治療效果及毒副反應(yīng)較小的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)雷替曲塞沒(méi)有交叉耐藥性，且兩者作用機(jī)制和代謝途徑也不一樣，因此在臨床上主要用于不耐受或不適用于氟尿嘧啶（Fu）治療的晚期結(jié)直腸癌、胃癌患者的替代藥物治療。

本研究聯(lián)合了分子靶向藥物西妥昔單抗和葉酸抑制劑雷替曲塞用于三線治療晚期結(jié)直腸癌患者，臨床結(jié)果顯示兩者聯(lián)合使用后能有效提高患者的ORR，但兩種治療方法須注意不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)予以及時(shí)治療。具體不良反應(yīng)方面包括神經(jīng)毒性、骨髓抑制、肝臟損傷、惡心嘔吐、皮膚黏膜反應(yīng)等，本研究顯示，其與單獨(dú)使用雷替曲塞比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

綜上所述，雷替曲塞聯(lián)合西妥昔單抗在三線治療晚期結(jié)直腸癌患者具有較好的效果，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2019-08-14） （本文編輯：郎序瑩）