加味冰硼散漱口液含漱對頭頸癌放療患者免疫功能的影響

王兆君 高力英

[摘要] 目的 觀察加味冰硼散漱口液含漱對頭頸癌放療患者免疫功能的影響。 方法 將2017年10月—2018年12月就診于甘肅省腫瘤醫(yī)院放療科的98例符合入組條件的頭頸腫瘤放療患者依據(jù)就診順序按照隨機(jī)數(shù)字表法分成中藥組和西藥組，其中，試驗(yàn)中脫落12例，中藥組與西藥組各43例納入統(tǒng)計(jì)。從放療第1天開始至放療結(jié)束，分別給予中藥組自擬加味冰硼散漱口液含漱、西藥組常規(guī)西藥漱口液含漱。并在放療前后，運(yùn)用流式細(xì)胞術(shù)檢測兩組受試者血T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，并進(jìn)行比較。 結(jié)果 兩組治療后CD4+、CD4+/CD8+均低于治療前，且西藥組低于中藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后兩組CD3+、CD8+與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 頭頸腫瘤放療可損傷影響患者細(xì)胞免疫功能，造成患者T細(xì)胞亞群CD4+、CD4+/CD8+數(shù)值降低;加味冰硼散漱口液含漱可減輕放療造成的T細(xì)胞亞群CD4+、CD4+/CD8+降低。

[關(guān)鍵詞] 加味冰硼散;頭頸癌;免疫功能;T細(xì)胞亞群

[中圖分類號] R739.63 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）09（b）-0091-04

[Abstract] Objective To observe the effect of Modified Bingpeng Power Mouthwash on immune function of patients with head and neck cancer radiotherapy. Methods A total of 98 eligible head and neck cancer radiotherapy patients admitted to the Department of Radiotherapy， Gansu Provincial Cancer Hospital from October 2017 to December 2018 were divided into the traditional Chinese medicine group and the Western medicine group according to the order of admission and the random number table method. Among them， 12 patients fell off in the test， and 43 patients in the traditional Chinese medicine group and the Western medicine group were included in the statistics. From the first day of radiotherapy to the end of radiotherapy， the traditional Chinese medicine group was given the gargle of Modified Bingpeng Power Mouthwash and the Western medicine group was given the conventional Western medicine gargle. Flow cytometry was used to detect CD3+， CD4+， CD8+ and CD4+/CD8+ subsets of T lymphocytes in the two groups before and after radiotherapy， and they were compared. Results After treatment， CD4+ and CD4+/CD8+ in both groups were lower than before treatment， and the Western medicine group was lower than the traditional Chinese medicine group， with statistically significant differences （P < 0.05）. There were no significant differences in CD3+ and CD8+ of the two groups before and after treatment （P > 0.05）. Conclusion Radiotherapy of head and neck tumors can damage the cellular immune function of patients， resulting in the decrease of CD4+ and CD4+/CD8+ values in T cell subsets. Modified Bingpeng Power Mouthwash can reduce the decrease of CD4+ and CD4+/CD8+ values in T cell subsets caused by radiotherapy.

[Key words] Modified Bingpeng Power Mouthwash; Head and neck malignant tumor; Immune Function; T cell subset

免疫在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有重要意義，免疫治療是目前西醫(yī)治療的一大熱點(diǎn)。中醫(yī)對“正氣”論述與西醫(yī)免疫的概念相近，《內(nèi)經(jīng)》[1]云“正氣存內(nèi)，邪不可干”、“邪之所湊，其氣必虛”，文中正氣即人體之氣，指人體抗病、驅(qū)邪的能力，歷代中醫(yī)家在治療疾病的過程中都十分重視扶正，中醫(yī)扶正治癌思想由來已久，它對改善患者預(yù)后及生存期上都獲得了較好的臨床療效。頭頸癌放療中出現(xiàn)嚴(yán)重的口腔黏膜反應(yīng)導(dǎo)致口腔疼痛和進(jìn)食困難等癥狀嚴(yán)重耗傷患者的正氣，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，目前很多中醫(yī)家在該領(lǐng)域進(jìn)行了大量研究，但臨床實(shí)際運(yùn)用效果欠佳，本研究對甘肅省腫瘤醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的頭頸癌放療患者給予加味冰硼散漱口液含漱防治放療造成的免疫功能破壞取得了較好的臨床療效。具體如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究病例來源于2017年10月—2018年12月在我院放療科就診通過篩選適合入組條件的98例患者。本研究根據(jù)完全隨機(jī)設(shè)計(jì)原則運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法將受試者分為中藥組（放療+中藥含漱）47例，治療中脫落4例，其中：2例因不能耐受中藥味道，1例因經(jīng)費(fèi)問題放棄治療，1例因嚴(yán)重口腔黏膜反應(yīng)中止放療，43例受試者納入統(tǒng)計(jì)，其中男22例，女21例;年齡18～70歲，平均（50.7±14.1）歲;鼻咽癌20例，鼻腔鼻竇癌5例，喉癌7例，口腔癌4例，口咽癌3例，甲狀腺癌1例，下咽癌3例;TNM分期：Ⅰ期0例，Ⅱ期1例，Ⅲ期23例，Ⅳ期19例。西藥組（放療+西藥含漱）51例，治療中脫落8例，其中：2例未按試驗(yàn)要求用藥，2例因經(jīng)費(fèi)放棄治療，3例因四度骨髓抑制中止放療，1例因嚴(yán)重口腔黏膜反應(yīng)中止治療，43例受試者納入統(tǒng)計(jì)，其中男26例，女17例;年齡37～70歲，平均（54.9±7.8）歲;鼻咽癌23例，鼻腔鼻竇癌8例，喉癌4例，口腔癌2例，口咽癌5例，下咽癌1例;TNM分期：Ⅰ期0例，Ⅱ期2例，Ⅲ期20例，Ⅳ期21例。兩組共86例受試者納入統(tǒng)計(jì)分析。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。該試驗(yàn)經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過，批件編號：A201611300025）所有受試者均知情同意，并簽署《知情同意書》。診斷標(biāo)準(zhǔn)依照我國衛(wèi)生部發(fā)布的《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[2]。

1.2 納入排除及剔除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有經(jīng)病理診斷為頭頸部惡性腫瘤，依照2007年國際抗癌聯(lián)盟制訂的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)對所有入組受試者行TNM分期[3];②受試者年齡要求18～70歲;③所有受試者均為首次接受根治性調(diào)強(qiáng)放射治療，靶區(qū)放療總劑量>DT60 Gy;④放射治療前受試者日常生活能力（KPS）評分>70分[4]，預(yù)計(jì)生存期>6個月;⑤外周靜脈血常規(guī)及肝腎功能正常;⑥受試者愿意接受放射治療及中醫(yī)藥治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①受試者有未控的嚴(yán)重感染及其他未控制的嚴(yán)重內(nèi)科疾病者;②孕婦和哺乳期婦女;③對本研究制劑過敏者;④所有受試者有嚴(yán)重慢性系統(tǒng)性疾患及口腔黏膜慢性疾患;⑤研究者判定不適合入組的其他情況。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、符合排除標(biāo)準(zhǔn)而誤入者;②試驗(yàn)過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件而未完成治療者;③治療依從性差，未按要求治療或中途接受其他治療;④主動需求出組的受試者。

1.3 脫落和處理

脫落的定義，凡愿意加入本研究并符合相關(guān)要求入組的患者，不論何因何時出組，只要未完成本研究所規(guī)定的觀察期限，都做脫落病例處理。脫落病例的處理：盡量對患者進(jìn)行隨訪，完善隨訪評估表;因過敏反應(yīng)或其余不良反應(yīng)、療效不理想而退出研究的患者，研究者應(yīng)按照具體情況，給予相關(guān)處理;脫落病例都要妥當(dāng)留存有關(guān)試驗(yàn)資料，不僅用于留檔，同時也為統(tǒng)計(jì)分析所需。脫落病例不需要另做補(bǔ)充。

本研究采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)，陽性藥對照。

1.4 方法

1.4.1 治療前準(zhǔn)備 ?在首次接受放射治療之前，醫(yī)生對進(jìn)入臨床研究的患者宣講，囑其：臨床研究期間忌食辛辣刺激物、禁止吸煙飲酒、養(yǎng)成良好的口腔清潔衛(wèi)生習(xí)慣、多進(jìn)食高優(yōu)質(zhì)蛋白，并對受試者行口腔衛(wèi)生狀況評估，對口腔清潔衛(wèi)生差、有牙床殘根的患者在我院口腔科行潔治。

1.4.2 放射治療法 ?所有受試者取仰臥位，采用熱塑頭頸肩膜固定體位，CT模擬定位掃描，圖像傳送到Eclips放射治療計(jì)劃系統(tǒng)，勾畫確定放療靶區(qū)時開出處方劑量，物理師制訂IMRT計(jì)劃并驗(yàn)證通過后在Varian 600CD醫(yī)用直線加速器上對受試者行放射治療。所有受試者原發(fā)腫瘤靶區(qū)劑量66.00～69.96 Gy，單次劑量2.00～2.12 Gy;影像學(xué)認(rèn)定為轉(zhuǎn)移陽性淋巴結(jié)的予以總劑量66 Gy，單次劑量2.0 Gy;預(yù)防照射區(qū)予以總量46～50 Gy，1.6～1.8 Gy/次，5次/周。和此試驗(yàn)有關(guān)的危及器官限量：口腔Dmean<45 Gy;腮腺：V30<5%;頜下腺Dmean<45 Gy。

1.4.3 藥物治療方法 ?從放療第1天到放療結(jié)束，兩組受試者都運(yùn)用漱口液含漱。含漱時間為進(jìn)食前后（6次/d）、放療前后（2次/d）、睡覺前后（2次/d），每日含漱10次，10 mL/次，含漱時間5 min/次，含漱時應(yīng)前后、左右搖擺頭部，并鼓動腮部，使含漱液布滿整個口腔，以加強(qiáng)療效。中藥組給予自擬加味冰硼散漱口液含漱，具體藥物及劑量：黨參15 g、麥冬15 g、五味子3 g、丹參30 g、白及15 g、苦參10 g組成，水煎取汁500 mL，納入冰硼散（每瓶0.6 g，批號170703），搖勻溶化。以上中藥飲片由我院中藥房供給、熬制，購于甘肅省蘭州市安泰堂中藥飲片有限公司。西藥組漱口液為我院放療科協(xié)定方，所有藥品由我院西藥房提供，配方為：生理鹽水500 mL、維生素B12 5 mg、慶大霉素40萬U、利多卡因1 g。

1.5 觀察指標(biāo)

外周血T細(xì)胞亞群檢驗(yàn)：采用流式細(xì)胞技術(shù)，于放療前、后收集所有入組患者外周血液CD3+、CD4+。

外周血T淋巴細(xì)胞亞群檢查流程：在放療前1日及放療后1日早晨收集患者空腹外周靜脈血液5 mL，并置入含肝素真空管內(nèi)，輕搖使之混勻，并立即將標(biāo)本送達(dá)我院核醫(yī)學(xué)科實(shí)驗(yàn)室，核醫(yī)學(xué)科專業(yè)工作人員將收集的標(biāo)本加100 μL到試管內(nèi)，再混入CD4-FITC、CD8-PE單克隆熒光抗體各10 μL，置于振蕩器內(nèi)使之混勻，然后在20℃室溫內(nèi)避光靜置15 min，再混入溶血素2 mL使紅細(xì)胞裂解，再次置入振蕩器內(nèi)使之混勻，再于20℃室溫內(nèi)避光靜置10 min，1000 r/min離心10 min，棄上清液，加入PBS緩沖液1 mL洗滌細(xì)胞，1000 r/min離心10 min（離心半徑：20 cm），棄上清液，混入固定300 μL重懸細(xì)胞，BD FACSCalibur流式細(xì)胞儀上檢測，細(xì)胞吸入：把盛有細(xì)胞的FACS測定管置如機(jī)器吸管孔處，先檢測樣品，然后實(shí)際檢測。數(shù)據(jù)自動存入電腦。

1.6 療效評價

比較兩組受試者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組治療前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;兩組治療后CD4+、CD4+/CD8+均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），且西藥組治療后低于中藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），CD3+、CD8+與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

3 討論

惡性腫瘤為慢性消耗性疾病，尤其是晚期惡性腫瘤患者，合成代謝降低，分解代謝增加，基礎(chǔ)代謝率增高，機(jī)體大量蛋白丟失，進(jìn)而導(dǎo)致重度貧血、低蛋白血癥、免疫力降低、行動不便等，甚至引起嚴(yán)重感染，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降甚至生存期縮短[5]。營養(yǎng)不良和免疫功能缺陷存在直接的相關(guān)性[6]，有可能會導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。食物中的很多成分都可能對機(jī)體免疫力造成影響，研究顯示：氨基酸、膳食核苷酸和脂質(zhì)是人體免疫調(diào)節(jié)的重要組成部分[7]，如：精氨酸在參與機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫中都扮演著十分重要的角色;主要通過飲食補(bǔ)充的RNA對于傷口愈合的免疫細(xì)胞或細(xì)胞增殖是必不可少的，而且在很大程度增加了被感染動物的存活[8]。所以，患者的免疫功能狀態(tài)與營養(yǎng)狀況關(guān)系十分密切，與其預(yù)后和生存期直接相關(guān)。腸內(nèi)營養(yǎng)即食物經(jīng)口或喂養(yǎng)管進(jìn)入人體消化道經(jīng)消化、吸收為機(jī)體供給新陳代謝所需物質(zhì)[9]，它作為人類最基本、最重要的營養(yǎng)供給手段，具有無創(chuàng)、營養(yǎng)均衡等優(yōu)勢，而且它與人體免疫功能有重要的關(guān)系，原因在于：腸內(nèi)營養(yǎng)食物需經(jīng)過消化道消化吸收，對維護(hù)機(jī)體重要的免疫器官——腸道功能的完整性有十分重要的意義，進(jìn)而有利于保持人體適度的免疫反應(yīng)[10]。頭頸放療中出現(xiàn)的放射性口腔黏膜炎的劇烈疼痛、吞咽困難導(dǎo)致患者痛苦增加，嚴(yán)重者可出現(xiàn)進(jìn)食困難，進(jìn)而導(dǎo)致脫水、營養(yǎng)不良等[11-14]。本研究自擬加味冰硼散漱口液含漱通過減輕患者放射性口腔黏膜反應(yīng)，使患者進(jìn)食改善，從而對患者細(xì)胞免疫有改善作用，降低放射治療導(dǎo)致的CD4+、CD4+/CD8+減少。中醫(yī)理論認(rèn)為：本方冰片、硼砂、朱砂、玄明粉為君藥，有清熱消腫、行氣止痛之療效，正對放療導(dǎo)致的上焦熱盛進(jìn)而出現(xiàn)口腔黏膜紅、腫、熱、痛[15]。同時，患者口腔疼痛緩解，易于進(jìn)食，進(jìn)而到達(dá)扶正之功。同時，火熱毒邪易耗傷人體氣陰，方中黨參、麥冬、五味子為臣，即參麥散，正好具有補(bǔ)氣益陰的功能[15]?；馃嵝岸救站靡兹胙郑M(jìn)而導(dǎo)致局部瘀血、出血的臨床表現(xiàn)，方中白及可收斂止血，丹參涼血活血，與白及協(xié)同，使止血而不留瘀戀邪，而且兩藥均屬寒涼，使化瘀止血而不助熱[16]。熱可煎津?yàn)樘?、為濕，苦參具有清熱燥濕之功效[16]，丹參、白及、苦參為佐藥，通過驅(qū)邪而扶正。依據(jù)中醫(yī)理論，本病的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，縱觀全方，本方通過清熱消腫，行氣止痛，驅(qū)邪以扶正，同時減輕患者口腔黏膜損傷，使患者進(jìn)食更易，正氣恢復(fù)有源，從而協(xié)助扶正。本方還運(yùn)用補(bǔ)益氣陰，使涎腺放射性損傷減輕，進(jìn)而有利于食物的消化吸收，使氣血生化有源，機(jī)體免疫功能得以改善。此外，本方抓住熱邪致病特點(diǎn)，佐以止血、化瘀、燥濕藥物，驅(qū)邪以扶正。因此，全方抓住了本病的病機(jī)特點(diǎn)，突出扶正?，F(xiàn)代藥理研究顯示：冰片能消炎、抗細(xì)菌、真菌[17]，而且，冰片具有局部止痛的作用[18]。硼砂能抗細(xì)菌、真菌和病毒[19]。朱砂可抑制細(xì)菌生長，且能鎮(zhèn)靜安神[20]。玄明粉具有抑制炎癥反應(yīng)的作用[20]。麥冬可抗炎、抗氧化、增強(qiáng)免疫[21]。五味子能抗氧化、抗輻射損傷、鎮(zhèn)痛[22]。白及能縮短出血和凝血時間[16]。丹參能清除或減少自由基釋放、抑制過氧化反應(yīng)[21]、抗炎癥介質(zhì)，丹參精油還有抗菌之功效[23]。苦參有抗炎、鎮(zhèn)靜、升白細(xì)胞等作用[16]，黨參能增強(qiáng)機(jī)體免疫、清除自由基、抗菌、抗炎、鎮(zhèn)靜[24]。以上諸藥通過各種機(jī)制減輕口腔黏膜疼痛，增加患者進(jìn)食，進(jìn)而有利于機(jī)體免疫功能恢復(fù)。

綜上所述，加味冰硼散能有效減輕放療造成的T細(xì)胞亞群CD4+、CD4+/CD8+降低，而且服用方法簡單、藥物安全，可用于臨床推廣。

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（收稿日期：2020-02-05）