利奈唑胺個體化給藥研究進展

劉冬 孔令提 徐海燕

[摘要] 由于萬古霉素耐藥和不良反應(yīng)等原因，利奈唑胺在治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等多重耐藥及泛耐藥細(xì)菌所致感染中的地位越來越高，然而，利奈唑胺應(yīng)如何實現(xiàn)個體化用藥尚無定論。研究顯示利奈唑胺藥動學(xué)特性受年齡、性別、體重、肝腎功能和基因等多種因素影響，導(dǎo)致療效和不良反應(yīng)的個體差異。目前已有多項研究肯定了治療藥物監(jiān)測在個體化給藥中的作用，但其應(yīng)用價值尚有待于進一步證實。藥動學(xué)/藥效學(xué)研究顯示應(yīng)根據(jù)疾病狀態(tài)和藥物敏感試驗結(jié)果等制訂個體化給藥方案。因此，臨床藥師應(yīng)借助治療藥物監(jiān)測和藥動學(xué)/藥效學(xué)等工具積極參與臨床治療，從而提高利奈唑胺抗感染治療的有效性和安全性。

[關(guān)鍵詞] 利奈唑胺;藥動學(xué);藥效學(xué);治療藥物監(jiān)測;個體化給藥

[中圖分類號] R969.3 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）09（b）-0034-04

[Abstract] Due to Vancomycin resistance and adverse reactions， Linezolid has become increasingly important in the treatment of infections caused by Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus and other multi-resistant and pan-resistant bacteria. However， research on how Linezolid can be personalized medicine is still insufficient. Studies have shown that the pharmacokinetics of Linezolid are affected by various factors such as age， gender， weight， liver and kidney function， and genes， which can lead to individual differences in efficacy and adverse reactions. Many studies have confirmed the role of therapeutic drug monitoring in the individualized administration of linezolid， but its application value remains to be further confirmed. Pharmacokinetics/pharmacodynamics studies have shown that individualized dosing regimens should be designed based on the patient′s disease status and drug sensitivity results. Therefore， clinical pharmacists should use therapeutic drug monitoring and pharmacokinetics/pharmacodynamics actively participate in clinical treatment to improve the effectiveness and safety of Linezolid anti-infective treatment.

[Key words] Linezolid; Pharmacokinetics; Pharmacodynamics; Therapeutic drug monitoring; Individualized administration

近年來，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus Aureus，MRSA）等多重耐藥及泛耐藥細(xì)菌在臨床中檢出比例逐漸增高[1]。針對MRSA導(dǎo)致的各種感染，臨床常選用萬古霉素予以治療。但由于萬古霉素應(yīng)用的普及，MRSA等革蘭陽性球菌對其敏感性漸漸降低，導(dǎo)致其治療嚴(yán)重感染的效果并不理想，此外其應(yīng)用過程中存在腦脊液穿透力差、腎功能損害和紅人綜合征等不足[2]。

利奈唑胺抗菌譜與萬古霉素類似，其作用于細(xì)菌50S核糖體，抑制mRNA與核糖體連接，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，因此不易與其他抑制蛋白質(zhì)合成的抗菌藥發(fā)生交叉耐藥，目前已逐漸替代萬古霉素用于MRSA治療[3]。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的逐漸發(fā)展，為提升抗感染治療效果和降低不良反應(yīng)的發(fā)生，非常有必要對不同群體患者的給藥方案進行調(diào)整。然而，利奈唑胺在該方面的研究尚顯不足。以成年人為例，《熱病》[4]和利奈唑胺說明書[5]中推薦的給藥方案為：600 mg，q12h，30～120 min內(nèi)輸注，而針對肝、腎功能損害及其他特殊類型患者沒有劑量調(diào)整建議。

鑒于治療藥物監(jiān)測和藥動學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）理論在個體化給藥中的作用日益凸顯，本文現(xiàn)就國內(nèi)外在利奈唑胺個體化給藥方面的研究成果進行綜述，以利于臨床藥師和臨床醫(yī)生參考。

1 PK特點及影響因素

1.1 PK特點

利奈唑胺口服給藥0.5～2.0 h后即可達(dá)到最大血藥濃度，口服生物利用度近100%，因此靜脈轉(zhuǎn)口服給藥時無需調(diào)整劑量[5]。

利奈唑胺蛋白結(jié)合率較低，約31%，具有很好的組織穿透力，因此在顱內(nèi)感染、肺炎、糖尿病足和骨關(guān)節(jié)炎等感染部位可以達(dá)到較高的藥物濃度，從而發(fā)揮抗菌作用。分布容積為30～50 L，血漿半衰期為3.5～6.0 h，總清除率為100～200 mL/min，僅30%左右以原形經(jīng)腎臟排泄，其余主要在血漿和組織內(nèi)通過嗎啉環(huán)氧化后經(jīng)尿等途徑排泄，不與臨床上常見的CYP450酶介導(dǎo)的藥物發(fā)生相互作用，從而提高了臨床應(yīng)用的安全性[5-6]。

1.2 影響因素

目前說明書提示該藥濃度受患者生理功能影響輕微，針對特殊人群沒有明確的劑量調(diào)整建議。但是隨著研究的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)年齡、體重、性別、肝腎功能等也會影響藥物在體內(nèi)的處置過程。

研究顯示[7]，年齡對其沒有影響，但是女性的表觀分布容積比男性低。而在重癥和肥胖患者中，隨著年齡增加，藥物的清除率呈下降趨勢[8]。此外，腎功能和體重均影響利奈唑胺在體內(nèi)的暴露量[9]。Wicha等[10]研究發(fā)現(xiàn)，不同程度的肝功能衰竭與利奈唑胺的體內(nèi)清除率高度相關(guān)，當(dāng)患者最大肝功能容量（LiMAx） <100 μg/（kg·h）時，64%的患者谷濃度高于正常范圍，提示對該類型患者進行治療藥物監(jiān)測的必要性。

此外，隨著藥物基因組學(xué)的發(fā)展，基因多態(tài)性導(dǎo)致的藥物在臨床療效上的個體化差異受到越來越多的關(guān)注。Allegra等[11]經(jīng)過篩查轉(zhuǎn)運蛋白家族中的一系列基因，發(fā)現(xiàn)ABCB1（3435T>C）基因多態(tài)性可顯著影響利奈唑胺的半衰期、表觀分布容積和清除率，鑒于該基因位點在中國人群中的突變概率為39.5%[12]，有必要將該位點基因多態(tài)性做為利奈唑胺個體化給藥的重要因素納入研究。

2 治療藥物監(jiān)測（TDM）

TDM是一種定量分析生物樣品（如血、尿、腦脊液等）中藥物或代謝產(chǎn)物的濃度，從而實現(xiàn)給藥方案個體化的一種臨床檢驗技術(shù)[13]。不同患者給予利奈唑胺后體內(nèi)藥物濃度、療效和不良反應(yīng)等存在差異，但是否需要對利奈唑胺進行TDM尚存在爭議。

在一項回顧性調(diào)查研究中[14]，220例患者400次TDM結(jié)果之間的差異達(dá)20倍，且谷濃度與患者年齡和血肌酐均呈顯著正相關(guān)，老年和腎功能損傷患者的谷濃度處于較高水平。此外，發(fā)現(xiàn)隨著用藥天數(shù)的增加谷濃度呈增加趨勢。但是，多數(shù)情況下醫(yī)生未根據(jù)TDM結(jié)果對治療方案進行調(diào)整，可能與醫(yī)生更相信說明書、對TDM結(jié)果和臨床療效的相關(guān)性存在疑問有關(guān)。

在一項前瞻性、多中心研究中[15]，28例（45.9%）血藥濃度結(jié)果處于2～8 μg/mL之間（A組），33例（54.1%）血藥濃度結(jié)果>8 μg/mL（B組）[其中29例為偶爾 >8 μg/mL（B1組），4例為一直>8 μg/mL（B2組）]。A組和B1組血小板減少癥發(fā)生率均顯著低于B2組，且A組和B1組發(fā)生血小板減少癥后經(jīng)對癥處理很快恢復(fù)，無需停用利奈唑胺。提示血小板減少癥與利奈唑胺谷濃度有關(guān)，監(jiān)測TDM有利于預(yù)防該不良反應(yīng)。

但是，另一項前瞻性、單中心研究中[16]，總谷濃度范圍0.1～25.2 μg/mL，其中41.4%的患者濃度<2 μg/mL，24.4%的患者濃度>8 μg/mL，但未發(fā)現(xiàn)利奈唑胺谷濃度與不良反應(yīng)和臨床獲益之間存在相關(guān)，最終未肯定TDM在利奈唑胺治療中的價值，可能與其僅測定了1次谷濃度有關(guān)。

通過前述研究發(fā)現(xiàn)，目前國內(nèi)外已有多項研究肯定了TDM在個體化給藥中的作用，有利于提升療效或降低不良反應(yīng)的發(fā)生，同時具有顯著的成本效益[17]。但是，也有部分研究由于樣本量較少等原因，未能驗證TDM在臨床中的應(yīng)用價值，提示TDM的有效性尚有待于臨床進一步證實[18]。

3 PK/PD研究

PK/PD理論可為制訂或調(diào)整抗菌藥物給藥方案提供參考，從而在獲得最佳抗感染效果的同時減少不良反應(yīng)的發(fā)生[19]。利奈唑胺屬于一種抗生素后效應(yīng)較長的時間依賴型抗生素，藥時曲線下面積與最低抑菌濃度比值（AUC/MIC）常作為評價利奈唑胺的PK/PD指標(biāo)[20]。

Yang等[21]結(jié)合572株臨床確診感染革蘭陽性菌的MIC分布，比較了兩種給藥方案的目標(biāo)達(dá)成率（PTA）。發(fā)現(xiàn)常規(guī)劑量600 mg q12h僅對MIC≤1 μg/mL的葡萄球菌感染有效，而MIC值較高的腸球菌感染則需要600 mg q8h，才能獲得更好的效果。Dong等[22]發(fā)現(xiàn)600 mg q12h僅在MIC≤1 μg/mL可取得較好效果，而MIC>1 μg/mL時可能需要更高劑量或縮短給藥間隔，同時強調(diào)應(yīng)進行TDM，以不斷優(yōu)化治療方案。上述結(jié)果提示臨床在制訂給藥方案時應(yīng)充分考慮細(xì)菌的MIC值，在MIC值較高時應(yīng)增大劑量或縮短給藥間隔。

在同一劑量下，輸注時間長短也對療效有影響。Cai等[20]比較了不同輸注時長（0.5、2 h和4 h）對臨床效果的影響。發(fā)現(xiàn)4 h輸注組PTA明顯低于0.5、2 h輸注組，提示將輸注時間無限制延長并無益處，目前說明書中規(guī)定其靜脈滴注時間為30～120 min是合理的。

此外，Xie等[8]研究了利奈唑胺在肥胖肺炎患者中的PK研究，發(fā)現(xiàn)在治療MRSA感染時應(yīng)考慮體重和年齡因素，PTA隨著體重增加而降低，隨著年齡的增加而升高。年齡<65歲且MIC在1～4 μg/mL的肥胖肺炎患者，利奈唑胺標(biāo)準(zhǔn)劑量可能難以達(dá)到理想效果。提示在制訂給藥方案時不僅要結(jié)合MIC值，還應(yīng)考慮年齡、體重和病理狀態(tài)等因素。

上述文獻(xiàn)提示未結(jié)合患者特征和MIC值等給予常規(guī)用藥方案可能會導(dǎo)致抗感染治療失敗，而根據(jù)PK/PD設(shè)計給藥方案可提升利奈唑胺在臨床治療的有效性。但是目前仍多為基礎(chǔ)理論研究，給藥方案調(diào)整與否和臨床療效、不良反應(yīng)相關(guān)性的臨床研究相對較少，后續(xù)非常有必要進一步開展大規(guī)模的臨床研究[23]。

4 結(jié)語

目前，萬古霉素和伏立康唑等抗菌藥物由于臨床應(yīng)用較早，相關(guān)臨床研究較多，對它們進行TDM已得到若干指南推薦。而利奈唑胺的個體化給藥研究方興未艾，應(yīng)充分借鑒其他抗感染藥物個體化給藥方面的先進經(jīng)驗，借助TDM和PK/PD等專業(yè)工具，提高抗感染治療的有效性和安全性。

綜上，本研究預(yù)期利奈唑胺個體化給藥方案設(shè)計流程如下：首先結(jié)合患者臨床感染部位、嚴(yán)重程度和細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果等決定是否采用利奈唑胺進行治療;然后綜合性別、年齡、肝腎功能、合并用藥、疾病狀態(tài)和藥敏結(jié)果等因素，設(shè)計初始給藥方案;用藥過程中根據(jù)TDM和臨床轉(zhuǎn)歸等對方案不斷進行調(diào)整;相信上述流程將在顯著提升抗感染治療有效率的同時降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

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