肝細(xì)胞肝癌患者手術(shù)前后血清乏氧誘導(dǎo)因子-1α、血管內(nèi)皮生成因子的變化意義

張國(guó)福

【摘要】 目的：分析肝細(xì)胞肝癌（HCC）患者手術(shù)前后血清乏氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、血管內(nèi)皮生成因子（VEGF）水平變化對(duì)預(yù)后評(píng)估的價(jià)值。方法：回顧性分析2016年10月-2018年10月于本院接受治療且完成至少6個(gè)月隨訪的HCC患者的臨床資料，從中篩選100例作為研究對(duì)象，所有患者均接受肝動(dòng)脈栓塞術(shù)（TAE）治療。根據(jù)術(shù)后的腫瘤緩解狀況將其分為緩解組（n=66）與未緩解組（n=34），對(duì)比兩組一般資料（性別、年齡、腫瘤直徑、Child-Pugh分級(jí)）與手術(shù)前后的HIF-1α、VEGF水平，分析術(shù)后HIF-1α、VEGF水平與腫瘤緩解狀況的關(guān)系。結(jié)果：緩解組性別、年齡、腫瘤直徑、Child-Pugh分級(jí)與未緩解組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組術(shù)后HIF-1α、VEGF水平均升高，且緩解組均低于未緩解組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;一般線性回歸結(jié)果顯示，術(shù)后HIF-1α、VEGF水平均是影響腫瘤緩解狀況的相關(guān)因素（P<0.05）。結(jié)論：血清HIF-1α、VEGF表達(dá)可用于HCC患者TAE治療后的短期預(yù)后評(píng)估，患者術(shù)后HIF-1α、VEGF水平增高，而增幅低的患者腫瘤緩解狀況較為理想。

【關(guān)鍵詞】 肝細(xì)胞肝癌 乏氧誘導(dǎo)因子-1α 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

[Abstract] Objective： To analyze the value of the changes of hypoxia-inducible factor-1α （HIF-1α） and vascular endothelial growth factor （VEGF） in prognostic evaluation of patients with hepatocellular carcinoma （HCC） before and after surgery. Method： The clinical data of HCC patients who treated in our hospital from October 2016 to October 2018 and completed at least 6 months of follow-up were retrospectively analyzed. 100 patients were selected as the research subjects， and all patients underwent hepatic artery embolization （TAE） treatment.?100 patients were divided into remission group （n=66） and non-remission group （n=34） according to the postoperative tumor remission status， and the general data （gender， age， tumor diameter， Child-Pugh classification）， HIF-1α and VEGF levels before and after surgery between two groups were compared. The relationship between postoperative HIF-1α， VEGF levels and tumor remission status was analyzed. Result： There were no statistical differences in the gender， age， tumor diameter， Child-Pugh classification between remission group and non-remission group （P>0.05）. After surgery， the levels of HIF-1α and VEGF in two groups increased， and remission group were lower than those of non-remission group （P<0.05）. The general linear regression results showed that postoperative HIF-1α and VEGF levels were related influencing factors of tumor remission status （P<0.05）. Conclusion： The serum HIF-1α and VEGF expression can be used for short-term prognostic evaluation in patients with HCC after TAE treatment. The postoperative HIF-1α and VEGF levels of patients increase， while the tumor remission status of patients with low growth rate is more ideal.

[Key words] Hepatocellular carcinoma Hypoxia-inducible factor-1α Vascular endothelial growth factor

First-authors address： Jiamusi Infectious Disease Hospital， Jiamusi 154007， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.27.016

肝細(xì)胞肝癌（HCC）屬于原發(fā)性肝癌，主要由乙肝、丙肝病毒感染引發(fā)，具有較高病死率。目前，肝動(dòng)脈栓塞術(shù)（TAE）是治療HCC的常用手段，能阻斷腫瘤血供，促使腫瘤壞死，諸多報(bào)告證實(shí)其療效確切[1-3]。目前，臨床上尚缺少評(píng)估TAE后患者預(yù)后的血清指標(biāo)。乏氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）是能影響腫瘤基因轉(zhuǎn)錄的氧平衡調(diào)節(jié)因子，血管內(nèi)皮生成因子（VEGF）則具有促進(jìn)血管形成的作用。本研究著重觀察HIF-1α、VEGF在TAE后的變化狀況，分析術(shù)后兩者表達(dá)在預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年10月-2018年10月于本院接受治療且完成至少6個(gè)月隨訪的HCC患者的臨床資料，從中篩選100例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：參考《北方肝癌治療專(zhuān)家委員會(huì)肝細(xì)胞癌診療共識(shí)》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)確診[4];接受TAE治療;臨床資料、影像學(xué)資料、隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有中重度腹水;預(yù)計(jì)生存期<1年。100例患者中，男53例，女47例;年齡40～70歲，平均（54.94±10.62）歲;腫瘤直徑2.8～9.5 cm，平均（6.09±2.03）cm;Child-Pugh分級(jí)[5]：A級(jí)30例，B級(jí)61例，C級(jí)9例。該研究已經(jīng)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 采用TAE治療，具體操作：指導(dǎo)患者維持仰臥，于右腹股溝股動(dòng)脈行局部麻醉，導(dǎo)管置于腹腔干中。采用Seldinger技術(shù)行右股動(dòng)脈穿刺，選擇腫瘤供血?jiǎng)用}，經(jīng)導(dǎo)管注入注射用奧沙利鉑（生產(chǎn)廠家：Sanofi-Aventis France，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20150117）100～200 mg+氟尿嘧啶注射液（生產(chǎn)廠家：廣東嶺南制藥，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20183471）1.0 g;將注射用表柔比星（生產(chǎn)廠家：杭州瀚暉制藥，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030260）10～30 mg與碘油（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20163348）10～20 mL制成乳化液，依據(jù)腫瘤大小注入乳化液10～20 mL;經(jīng)導(dǎo)管置入直徑0.56 mm的明膠海綿以阻斷腫瘤血管。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) （1）分別于術(shù)前1 d與術(shù)后次日，清晨采集患者的空腹靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心處理，分離出血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)乏氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、血管內(nèi)皮生成因子（VEGF）水平。（2）術(shù)后第6個(gè)月月末進(jìn)行1次隨訪調(diào)查，參考《臨床診療指南-腫瘤分冊(cè)》[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)腫瘤緩解狀況，完全緩解（CR）：腫瘤消失或縮小程度>90%;部分緩解（PR）：腫瘤縮小程度50%～90%;穩(wěn)定（SD）：腫瘤縮小程度25%～<50%;進(jìn)展（PD）：腫瘤增大或產(chǎn)生新病灶。將CR、PR患者納入緩解組，SD、PD患者納入未緩解組。對(duì)比兩組一般資料（性別、年齡、腫瘤直徑、Child-Pugh分級(jí)）與手術(shù)前后的HIF-1α、VEGF水平。Child-Pugh分級(jí)評(píng)價(jià)表包括肝性腦病、生化指標(biāo)、腹水、白蛋白、總膽紅素與凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)6個(gè)項(xiàng)目，滿(mǎn)分18分，A級(jí)（≤6分）：手術(shù)危險(xiǎn)性低，1～2年生存率85%～100%;B級(jí)（7～9分）：手術(shù)危險(xiǎn)性中等，1～2年生存率60%～80%;C級(jí)（≥10分）：手術(shù)危險(xiǎn)性高，1～2年生存率35%～45%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn);采用一般線性回歸分析術(shù)后HIF-1α、VEGF水平與腫瘤緩解狀況的關(guān)系。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料對(duì)比 隨訪發(fā)現(xiàn)，CR 17例，PR 49例，SD 29例，PD 5例。緩解組性別、年齡、腫瘤直徑、Child-Pugh分級(jí)與未緩解組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組手術(shù)前后HIF-1α、VEGF水平對(duì)比 兩組術(shù)前HIF-1α、VEGF水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組術(shù)后HIF-1α、VEGF水平均升高，且緩解組均低于未緩解低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 一般線性回歸分析 將術(shù)后腫瘤緩解狀況作為自變量，緩解賦值為“0”，未緩解賦值為“1”，將HIF-1α、VEGF水平作為因變量，得到線性回歸方程：Y=304.962-1.721X1+1.413X2。結(jié)果顯示，術(shù)后HIF-1α、VEGF水平均是影響腫瘤緩解狀況的相關(guān)因素（P<0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

HCC是一類(lèi)病死率較高的惡性腫瘤。目前，臨床上主要采用TAE治療HCC，其原理在于阻斷滋養(yǎng)實(shí)體腫瘤的動(dòng)脈，使得腫瘤發(fā)生缺血缺氧性壞死。

TAE治療中，栓塞不完全、腫瘤供血?jiǎng)用}分布復(fù)雜及多側(cè)支循環(huán)等因素會(huì)導(dǎo)致對(duì)腫瘤血供的阻斷不完全，病灶僅發(fā)生局部的缺血缺氧，最終造成腫瘤壞死不徹底，影響手術(shù)療效[7-9]。HIF-1α是腫瘤在缺氧環(huán)境下的重要轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)維持腫瘤細(xì)胞增殖與代謝、腫瘤血管形成、腫瘤組織侵襲性等具有重要意義[10-12]。VEGF是一類(lèi)促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，可提升血管通透性、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移與增殖，起到促血管形成的作用[13-15]。相關(guān)研究顯示，HIF-1α可調(diào)控VEGF的表達(dá)，共同參與腫瘤血管生成[16-18]。目前，臨床上尚缺少評(píng)估TAE后患者預(yù)后的血清指標(biāo)，故本研究著重分析TAE后患者血清HIF-1α、VEGF表達(dá)的變化，分析術(shù)后兩者水平與預(yù)后狀況的關(guān)系，結(jié)果顯示：兩組術(shù)后HIF-1α、VEGF水平均升高，且緩解組均低于未緩解組（P<0.05）;一般線性回歸結(jié)果顯示，術(shù)后HIF-1α、VEGF水平均是影響腫瘤緩解狀況的相關(guān)因素（P<0.05）。提示TAE會(huì)導(dǎo)致短時(shí)間內(nèi)HIF-1α、VEGF水平顯著增高，而增高幅度低的患者，其短期預(yù)后較好。分析其中原因可能如下：缺血缺氧會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，但不完全的血供阻斷及腫瘤細(xì)胞本身的生物學(xué)特征，會(huì)使得部分腫瘤組織依然存活于缺氧環(huán)境中，而HIF-1α作為腫瘤的重要轉(zhuǎn)錄因子在缺氧環(huán)境的刺激下開(kāi)始大量生成，并誘導(dǎo)VEGF的生成，兩者共同促進(jìn)新生血管的產(chǎn)生，使得殘存腫瘤細(xì)胞開(kāi)始增殖并更具侵襲性。因此，術(shù)后HIF-1α、VEGF愈高，患者預(yù)后愈差。戴峰等[19]的研究報(bào)告指出，TAE后HIF-1α、VEGF的高表達(dá)提示手術(shù)療效較差。彭建國(guó)等[20]的研究報(bào)告顯示，TAE后HIF-1α、VEGF水平與患者預(yù)后具有顯著相關(guān)性。上述研究的結(jié)果與本研究相似。此外，本研究屬于回顧性分析，具有一定局限性，HIF-1α、VEGF表達(dá)與HCC患者預(yù)后的關(guān)系仍有待在未來(lái)展開(kāi)大樣本的前瞻性研究加以驗(yàn)證。

綜上所述，血清HIF-1α、VEGF表達(dá)可用于HCC患者TAE治療后的短期預(yù)后評(píng)估，患者術(shù)后HIF-1α、VEGF水平增高，而增幅低的患者腫瘤緩解狀況較為理想。

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（收稿日期：2020-03-09） （本文編輯：程旭然）