瑞芬太尼對切斷自主神經(jīng)兔血流動力學(xué)影響的機(jī)制研究

王丹 盛忠蘭 周潔剛 龍鼎德

【摘要】 目的：探究瑞芬太尼對切斷自主神經(jīng)兔血流動力學(xué)影響的機(jī)制。方法：選40只雄性新西蘭白兔，由信封法均分為四組。V+R組：切斷雙側(cè)迷走神經(jīng)后，給予瑞芬太尼5 μg/kg;S+R組：切斷雙側(cè)交感神經(jīng)后，給予瑞芬太尼5 μg/kg;S組：切斷雙側(cè)交感神經(jīng)后，給予生理鹽水;R組：分離雙側(cè)迷走神經(jīng)與交感神經(jīng)但不切斷，給予瑞芬太尼5 μg/kg。分析各組T0、T1、T2心率數(shù)值及血清中乙酰膽堿、去甲腎上腺素含量。結(jié)果：T1時點，R組心率、乙酰膽堿含量均顯著高于V+R組，去甲腎上腺素含量顯著低于V+R組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;T2時點，R組心率顯著低于V+R組，乙酰膽堿顯著高于V+R組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。T0時點，R組乙酰膽堿、去甲腎上腺素含量均顯著低于S+R組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;T1時點，R組心率顯著低于S+R組，乙酰膽堿含量顯著低于S+R組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。T0時點，S組去甲腎上腺素顯著低于S+R組（P<0.05）;T2時點，S組乙酰膽堿含量顯著低于S+R組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：瑞芬太尼可影響切斷雙側(cè)交感神經(jīng)大鼠，出現(xiàn)心率減慢、血壓降低等癥狀，但切斷雙側(cè)迷走神經(jīng)組中去甲腎上腺素含量沒有明顯改變。

【關(guān)鍵詞】 瑞芬太尼 自主神經(jīng) 血流動力學(xué) 乙酰膽堿 去甲腎上腺素

[Abstract] Objective： To explore the mechanism of Remifentanil on hemodynamics in autonomic nerve cut off rabbits. Method： A total of 40 male New Zealand white rabbits were divided into 4 groups by envelope method; V + R group： after the bilateral vagus nerve was cut off， intravenous remifentanil was pumped 5 μg/kg; S + R group： After the bilateral sympathetic nerves were cut off， intravenous remifentanil was pumped 5 μg/kg; S group： After the bilateral sympathetic nerves were cut off， saline was pumped intravenously; R group： bilateral vagus nerves and sympathetic nerves were separated but not after cutting off， intravenous injection of remifentanil 5 μg/kg; analysis of heart rate values of T0， T1， T2 and serum acetylcholine and norepinephrine contents of each group. Result： At T1， the heart rate and acetylcholine of R group were significantly higher than those of V+R group， and norepinephrine was significantly lower than that of V+R group， the differences were statistically significant （P<0.05）; at T2， the heart rate of R group was significantly lower than that of V+R group， acetylcholine was significantly higher than that of V+R group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. At T0， acetylcholine and norepinephrine of R group were significantly lower than those of S+R group， the differences were statistically significant （P<0.05）; at T1， the heart rate of R group was significantly lower than that of S+R group， and acetylcholine was significantly lower than that of S+R group， the differences were statistically significant （P<0.05）. At T0， the norepinephrine of S group was significantly lower than that of S+R group（P<0.05）; at T2， the acetylcholine of S group was significantly lower than that of S+R group （P<0.05）. Conclusion： Remifentanil can cause slow heart rate and lower blood pressure in the bilateral sympathetic nerve test group. However， the plasma norepinephrine content in the bilateral vagus nerve test group has not changed significantly. It can be considered that remifentanils circulation inhibition the mechanism has nothing to do with sympathetic nerves.

[Key words] Remifentanil Autonomic nerve Hemodynamics Acetylcholine Norepinephrine

First-authors address： Ganzhou Peoples Hospital， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.24.005

在β受體激動劑中，瑞芬太尼的應(yīng)用效果純粹，見效快，臨床應(yīng)用廣泛[1]。但多項研究認(rèn)為，瑞芬太尼可引起許多并發(fā)癥，如部分患者用藥后，心律、血壓方面出現(xiàn)心血管抑制效應(yīng)[2-3]。目前，臨床上尚未明確瑞芬太尼引起并發(fā)癥的病理機(jī)制，多傾向于該機(jī)制可能有對血管內(nèi)皮與非內(nèi)皮依賴性作用，也可能有對神經(jīng)系統(tǒng)作用[4]。但是，瑞芬太尼在圍術(shù)期中應(yīng)用風(fēng)險較高[5]。因此本實驗擬通過觀察瑞芬太尼在新西蘭兔中的應(yīng)用效果，為臨床用藥提供科學(xué)參考?，F(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 動物選擇 選擇40只新西蘭白兔，均為雄性，且處于健康狀態(tài)，體重2.0～2.5 kg。將新西蘭白兔根據(jù)《實驗動物飼養(yǎng)管理和使用指南》中喂養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)[6]，進(jìn)行為期1周的喂養(yǎng)，隨后由信封法分為4組，每組10只。V+R組：切斷迷走神經(jīng)+瑞芬太尼;S+R組：切斷交感神經(jīng)+瑞芬太尼;S組：切斷交感神經(jīng)+生理鹽水;R組：保留迷走神經(jīng)與交感神經(jīng)+瑞芬太尼。

1.2 動物模型建立 實驗前，本次實驗所選兔模型均進(jìn)行環(huán)境適應(yīng)、自由進(jìn)食等處理，記錄1周內(nèi)兔模型的體重。普通級飼養(yǎng)環(huán)境，設(shè)置環(huán)境溫度22～24 ℃，相對濕度50%～60%。對實驗及飼養(yǎng)環(huán)境進(jìn)行定期消毒、通風(fēng)，所有入選兔保持自由飲水與進(jìn)食。實驗時，固定兔模型，清除其右側(cè)耳緣靜脈處毛發(fā)，以方便測量;常規(guī)消毒麻醉;待新西蘭兔麻醉后，接心電圖，右上肢紅色電極、左上肢黃色電極、左下肢綠色電極、右下肢黑色電極，選擇標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ?qū)?lián)監(jiān)測心電圖變化;清理兔模型頸部皮毛并消毒，仔細(xì)分離主氣管，切開氣管，置入3.5～4.0 mm小兒氣管導(dǎo)管（不帶套囊），連接機(jī)械通氣，術(shù)中維持麻醉;于氣管兩側(cè)仔細(xì)分離可見頸總動脈并固定，于左側(cè)頸總動脈行置管術(shù)，連接直接動脈測壓裝置監(jiān)測動脈血壓。V+R組：分離雙側(cè)頸總動脈鞘，在頸總動脈旁可見迷走神經(jīng)和減壓神經(jīng)，分離并固定，同時切斷雙側(cè)迷走神經(jīng)后，給予瑞芬太尼[生產(chǎn)廠家：宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030200，規(guī)格：1 mg（以C20H28N2O5計）]5 μg/kg;S+R組：切斷雙側(cè)交感神經(jīng)后，給予瑞芬太尼5 μg/kg;S組：切斷雙側(cè)交感神經(jīng)后，給予0.9%氯化鈉注射液（生產(chǎn)廠家：杭州民生藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H33021575，規(guī)格：500 mL︰45 g）;R組：分離雙側(cè)迷走神經(jīng)與交感神經(jīng)但不切斷，給予瑞芬太尼5 μg/kg。四組均持續(xù)用藥1周。

1.3 標(biāo)本采集和處理 四組模型經(jīng)1%戊巴比妥鈉（生產(chǎn)廠家：南昌樂賽生物科技有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H831053，規(guī)格：5 g）麻醉后（T0）時刻自頸總動脈置管處抽取動脈血4 mL，均分為兩份，各2 mL，離心血清并檢測。各組T1（拔管時）、T2（拔管后5 min）時間點的標(biāo)本采集及處理同T0時間點。記錄各組T0、T1、T2時間點心率。

1.4 觀察指標(biāo) 記錄各組T0、T1、T2心率數(shù)值，測定各組T0、T1、T2時間點血清中乙酰膽堿、去甲腎上腺素含量。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 V+R組與R組各時點心率、乙酰膽堿含量、去甲腎上腺素含量比較 T0時點，R組心率、乙酰膽堿含量、去甲腎上腺素含量與V+R組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。T1時點，R組心率、乙酰膽堿含量均顯著高于V+R組，去甲腎上腺素含量顯著低于V+R組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。T2時點，R組心率顯著低于V+R組，乙酰膽堿含量顯著高于V+R組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;R組與V+R組去甲腎上腺素含量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 S+R組與R組實驗兔各時點心率、乙酰膽堿含量、去甲腎上腺素含量比較 T0時點，S+R組與R組心率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;R組乙酰膽堿、去甲腎上腺素含量均顯著低于S+R組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。T1時點，R組心率顯著低于S+R組，乙酰膽堿含量顯著低于S+R組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），兩組去甲腎上腺素含量對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。T2時點，R組心率、乙酰膽堿含量、去甲腎上腺素含量與S+R組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 S+R組與S組各時點心率、乙酰膽堿含量、去甲腎上腺素含量比較 T0時點，S+R組與S組心率、乙酰膽堿含量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），S組去甲腎上腺素含量顯著低于S+R組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。T1時點，兩組心率、乙酰膽堿、去甲腎上腺素比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。T2時點，S組心率、去甲腎上腺素含量與S+R組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），乙酰膽堿含量顯著低于S+R組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

在臨床麻醉鎮(zhèn)痛類藥物中，瑞芬太尼具有超短效特質(zhì)，屬于阿片類藥物，藥物分子進(jìn)入人體后，代謝對人體肝腎組織無明顯影響[7]。藥代動力學(xué)顯示，該藥物分布過程迅速，臨床應(yīng)用優(yōu)勢顯著[8]。但多項臨床研究顯示，瑞芬太尼作為阿片類藥物，也具備引起相關(guān)不良反應(yīng)的特性[9-11]。

臨床靜脈麻醉藥物的應(yīng)用，會影響正常的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能，使交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)間的制約機(jī)制出現(xiàn)紊亂，體現(xiàn)在人體心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)中，則為心動過緩、低血壓等[12]。本研究結(jié)果顯示，T0時點，R組心率、乙酰膽堿、去甲腎上腺素與V+R組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;T1時點，R組心率、乙酰膽堿含量顯著高于V+R組，去甲腎上腺素顯著低于V+R組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。T2時點，R組心率顯著低于V+R組，乙酰膽堿含量顯著高于V+R組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;R組與V+R組去甲腎上腺素含量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。推斷該藥物在心臟傳導(dǎo)機(jī)制方面與交感神經(jīng)功能無關(guān)。多項研究指出，一般情況下，交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)處于動態(tài)平衡狀況下，當(dāng)失去迷走神經(jīng)制約后，交感神經(jīng)功能突出[13-15]。在破壞迷走神經(jīng)與交感神經(jīng)作用機(jī)制后，突出迷走神經(jīng)，血清中乙酰膽堿含量升高，促使心功能產(chǎn)生變化[16]。結(jié)合心率變化，可得出該藥物可刺激神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，使得兔模型出現(xiàn)循環(huán)抑制。本研究結(jié)果表明，V+R組與S+R組分別切斷雙側(cè)迷走神經(jīng)或交感神經(jīng)后，注射該藥物均可觀察到兔心率減慢和血壓降低的現(xiàn)象，同時S+R組的乙酰膽堿含量明顯增加，而各組去甲腎上腺素值并無明顯變化。張浩[17]指出，腹腔鏡手術(shù)患者應(yīng)用七氟烷復(fù)合瑞芬太尼進(jìn)行麻醉的效果優(yōu)于異丙酚復(fù)合瑞芬太尼，可穩(wěn)定患者機(jī)體的血流動力學(xué)。這一觀點表明瑞芬太尼與血流動力學(xué)存在一定影響，本次研究在臨床應(yīng)用中具有一定參考價值，該觀點也與臨床多位醫(yī)者研究觀點相同[18-20]。

綜上所述，瑞芬太尼在切斷雙側(cè)交感神經(jīng)大鼠的心率減慢、血壓降低等癥狀中具有影響性，增加乙酰膽堿含量，但對去甲腎上腺素含量無明顯影響。

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（收稿日期：2020-01-25） （本文編輯：程旭然）