P53的表達(dá)及突變與人卵巢上皮性腫瘤關(guān)系的Meta分析

徐 路,郭玉婷,黃藝錦,李拱辰,吳宗育,徐 冶*

(吉林醫(yī)藥學(xué)院：1.腫瘤靶向治療與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室，2.臨床醫(yī)學(xué)院，吉林 吉林 132013)

卵巢癌是嚴(yán)重危害婦女健康的重大疾患，早期卵巢癌無明顯癥狀，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)多為晚期[1]。近年來研究表明，卵巢癌的發(fā)生發(fā)展可能與P53的表達(dá)有關(guān)。P53基因是迄今為止被發(fā)現(xiàn)與人類腫瘤相關(guān)性最高的基因之一，分為野生型和突變型，野生型P53蛋白含量低且不穩(wěn)定，因此，免疫組化方法檢測到的P53為突變型P53[2]。本研究通過Meta分析對P53在卵巢上皮性腫瘤中的表達(dá)情況進(jìn)行比較，評估P53的表達(dá)及突變與人卵巢上皮性腫瘤的相關(guān)性，并為之提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，以期為臨床卵巢上皮性腫瘤的預(yù)防做出指導(dǎo)依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

電子檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫，搜索與本研究相關(guān)的文獻(xiàn)，中文檢索詞“P53表達(dá)”“突變”“卵巢上皮性腫瘤”，英文檢索詞“expression of P53”“mutant”“epithelial ovarian tumors”。檢索時間從建庫至2019年4月，并手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)和期刊的參考文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

已發(fā)表的中、英文文獻(xiàn)，限病例-對照研究；比較了卵巢的正常、上皮良性腫瘤、上皮交界性腫瘤、上皮惡性腫瘤中的兩種或以上組織P53的表達(dá)情況；檢測方法限采用免疫組化法。排除綜述、動物研究、理論性報道、重復(fù)文獻(xiàn)、Meta分析、數(shù)據(jù)不明確、無法獲得數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取

對文獻(xiàn)進(jìn)行整理匯總，由2名研究者分別提取、評價、交叉核對。如遇分歧，則通過討論或與第3位研究者共同分析解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

納入的研究采用Cochrane的Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文獻(xiàn)質(zhì)量評價表進(jìn)行評價，滿分為9分，大于或等于5分的文獻(xiàn)為高質(zhì)量文獻(xiàn)。以評分≥3分的研究為相對高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計方法

數(shù)據(jù)均采用Rev Man 5.3統(tǒng)計學(xué)軟件處理。分析比值比(odds ratio，OR)、95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)來評估P53表達(dá)與卵巢上皮性腫瘤之間的相關(guān)性，結(jié)果采用森林圖顯示。分析前先通過Q檢驗(yàn)檢測樣本異質(zhì)性，α=0.1(即P≤0.1)表示各研究間存在異質(zhì)性。計算I2對異質(zhì)性進(jìn)行定量分析。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)后，采用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)和隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect model)進(jìn)行相應(yīng)的分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索

通過計算機(jī)共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)181篇，其中中文117篇，英文64篇。通過閱讀題目以及摘要去除不相關(guān)文獻(xiàn)93篇，再通過進(jìn)一步閱讀全文排除理論性報道、重復(fù)文獻(xiàn)、動物研究、綜述、Meta分析、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)72篇。最后通過仔細(xì)閱讀全文排除數(shù)據(jù)不明或無法獲得數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)8篇，最終共納入研究8篇[3-10]病例-對照研究進(jìn)行Meta分析，其中患者共670例。

2.2 納入研究的一般情況

本次研究共納入8篇文章[3-10]，總樣本量為670例。其中正常卵巢組59例,卵巢上皮良性腫瘤組133例,卵巢上皮交界性腫瘤組101例,卵巢上皮惡性腫瘤組377例。均為病例-對照研究。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1正常卵巢與卵巢上皮惡性腫瘤P53表達(dá)情況的比較

5項研究對比了P53在正常卵巢與卵巢上皮惡性腫瘤組織中表達(dá)情況，共納入250例患者，P=0.99>0.1，I2=0%，P>0.1，5項研究間具有同質(zhì)性，所以采用固定效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，卵巢上皮惡性腫瘤中P53的表達(dá)明顯比正常卵巢組織高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[P<0.00001，OR=44.58，95%CI(12.03，165.16)]，Meta分析結(jié)果森林圖見圖1。

圖 1 正常卵巢與卵巢上皮惡性腫瘤P53表達(dá)情況

2.3.2正常卵巢與卵巢上皮交界性腫瘤P53表達(dá)情況的比較

2項研究對比了P53在正常卵巢與卵巢上皮交界性腫瘤組織中表達(dá)情況，共納入45例患者，P=0.40>0.1，I2=0%，P>0.1，2項研究間具有同質(zhì)性，因而采用固定效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.3正常卵巢與卵巢上皮良性腫瘤P53表達(dá)情況的比較

5項研究對比了P53在正常卵巢與卵巢上皮良性腫瘤組織中表達(dá)情況，共納入127例患者，P=0.87>0.1，I2=0%，P>0.1，5項研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.4卵巢上皮良性腫瘤與卵巢上皮交界性腫瘤P53表達(dá)情況的比較

5項研究對比了P53在卵巢上皮良性腫瘤與卵巢上皮交界性腫瘤組織中表達(dá)情況，共納入189例患者，P=0.13>0.1，I2=43%<50%，P>0.1且I2=43%<50%，5項研究之間具有低度異質(zhì)性，異質(zhì)性較低尚可接受，因此采用固定效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，卵巢上皮交界性腫瘤中P53的表達(dá)明顯高于卵巢上皮良性腫瘤組織，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[P<0.0001，OR=5.53，95%CI(2.47，12.40)]，Meta分析結(jié)果森林圖見圖2。

圖 2 卵巢上皮良性腫瘤與交界性腫瘤P53表達(dá)情況

2.3.5卵巢上皮良性腫瘤與卵巢上皮惡性腫瘤P53表達(dá)情況的比較

8項研究對比了P53在卵巢上皮良性腫瘤與卵巢上皮惡性腫瘤組織中表達(dá)情況，共納入510例患者，P=0.34>0.1，I2=12%<50%，P>0.1且I2=12%<25%，8項研究之間具有同質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，卵巢上皮惡性腫瘤中P53的表達(dá)明顯高于卵巢上皮良性腫瘤組織，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[P<0.0001，OR=23.18，95%CI(11.59，46.34)]，Meta分析結(jié)果森林圖見圖3。

圖 3 卵巢上皮良性腫瘤與惡性腫瘤P53表達(dá)情況

2.3.6卵巢上皮交界性腫瘤與卵巢上皮惡性腫瘤P53表達(dá)情況的比較

5項研究對比了P53在卵巢上皮交界性腫瘤與卵巢上皮惡性腫瘤組織中表達(dá)情況，共納入356例患者，P=0.52>0.1，I2=0%，P>0.1，5項研究之間具有同質(zhì)性，所以數(shù)據(jù)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，卵巢上皮惡性腫瘤中P53的表達(dá)明顯高于卵巢上皮交界性腫瘤組織，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[P<0.0001，OR=3.97，95%CI(11.59，46.34)]，Meta分析結(jié)果森林圖見圖4。

圖 4 卵巢上皮交界性腫瘤與惡性腫瘤P53表達(dá)情況

2.3.7各組Meta分析漏斗圖

從圖5可以看出，正常卵巢與上皮惡性腫瘤組，卵巢上皮交界性、惡性腫瘤組研究漏斗圖分布相對對稱，提示無發(fā)表偏倚。但其他組漏斗圖分布相對不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，且樣本數(shù)量有部分差異，因而不排除考慮發(fā)表偏倚導(dǎo)致的異質(zhì)性。

3 討 論

P53作為常見的腫瘤抑制因子，在人類腫瘤中突變率高達(dá)50%以上，突變型P53蛋白會導(dǎo)致P53蛋白大量積累，并抑制正常P53蛋白的水平[11]。近年來研究表明P53的表達(dá)可以作為預(yù)測各種腫瘤的一個有效生物標(biāo)志物[3-8]。許多研究也報道了P53在卵巢癌細(xì)胞中表達(dá)的價值，但結(jié)果仍有沖突[3-10]。因此，我們進(jìn)行了薈萃分析，以探討P53的表達(dá)及突變與人卵巢上皮性腫瘤的關(guān)系。

a.正常卵巢與上皮惡性腫瘤組,b.卵巢上皮良性、交界性腫瘤組,c.卵巢上皮良性、惡性腫瘤組,d.卵巢上皮交界性、惡性腫瘤組

本研究采用Meta分析發(fā)現(xiàn)，卵巢上皮惡性腫瘤中P53的表達(dá)明顯比正常卵巢組織高；卵巢上皮交界性腫瘤中P53的表達(dá)明顯高于卵巢上皮良性腫瘤組織；卵巢上皮惡性腫瘤中P53的表達(dá)明顯高于卵巢上皮良性腫瘤組織；卵巢上皮惡性腫瘤中P53的表達(dá)明顯高于卵巢上皮交界性腫瘤組織，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。這提示P53可能參與了卵巢癌發(fā)生發(fā)展的過程。

P53能夠通過調(diào)節(jié)其下游靶基因的轉(zhuǎn)錄從而在人類癌癥中起著重要作用[12]。P53基因突變主要發(fā)生在DNA結(jié)合域，突變的P53基因會在腫瘤中大量積累[11]。因此，突變型P53可能是癌癥治療的藥物靶點(diǎn)。目前，已經(jīng)開發(fā)出專門針對突變型P53的小分子化合物(通過恢復(fù)野生型P53轉(zhuǎn)錄活性和/或降低突變型P53水平)，這表明靶向突變型P53可能是癌癥治療的有效策略[13]。

本薈萃分析中的所有研究均通過免疫組化法檢測P53的表達(dá)，但不同研究中確定P53陽性或陰性表達(dá)的標(biāo)準(zhǔn)和檢測P53表達(dá)的主要抗體不一致，這可能導(dǎo)致異質(zhì)性。有積極結(jié)果的研究比有消極結(jié)果的研究更有可能被提交和發(fā)表，這可能導(dǎo)致發(fā)表偏差。最后，納入文獻(xiàn)的研究所用樣本數(shù)量不同，有的甚至差別很大，可能會影響檢驗(yàn)效能，需要進(jìn)一步增加納入文獻(xiàn)的樣本量以減小報告偏倚和異質(zhì)性。

綜上所述，我們的研究表明P53蛋白高表達(dá)可能是卵巢上皮性腫瘤的危險因素，可能參與了卵巢上皮性腫瘤的發(fā)生；隨著卵巢上皮性腫瘤惡性程度的增加，P53蛋白的表達(dá)也增加，但是其具體作用仍不明確，需要更多的研究進(jìn)一步完善。