轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白相關(guān)家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病一例

項靜燕 張曉潔 禇秀麗 蔣青青 付劍亮

1 臨床資料患者女，39歲。因“腹瀉4年，四肢麻木伴進行性無力3年余” 于2018年7月18日收治于上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?；颊?年前無誘因下出現(xiàn)腹瀉，外院就診時行消化道內(nèi)鏡檢查，結(jié)果提示慢性腸炎，經(jīng)治療后腹瀉稍有好轉(zhuǎn)(具體不詳)。同時，患者查24 h尿蛋白總量和24 h尿微量白蛋白水平均升高，外院診斷為慢性腎炎?；颊?年前出現(xiàn)雙足麻木伴無力，當(dāng)時能獨立行走，曾至就近醫(yī)院就診，診斷為營養(yǎng)代謝性周圍神經(jīng)病，給予B族維生素等藥物治療(具體不詳)。3年來，患者肢體麻木、無力呈進行性加重，獨立行走障礙，體重明顯減輕，遂至上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診?；颊吒赣H過世，母親健在。既往否認(rèn)糖尿病病史，否認(rèn)家族性遺傳疾病史。入院體格檢查顯示患者消瘦貌，神志清。顱神經(jīng)檢查無病理征。四肢肌張力正常；雙側(cè)上肢肢體肌力Ⅳ+級，雙下肢近端肢體肌力Ⅳ+級，左下肢遠(yuǎn)端肢體肌力Ⅱ級，右下肢遠(yuǎn)端肢體肌力Ⅲ級；雙側(cè)肢體遠(yuǎn)端針刺覺減退，運動覺和震顫覺減退，雙側(cè)腱反射減弱，四肢肌肉明顯萎縮，雙側(cè)肢體病理征呈陰性。實驗室檢查結(jié)果：24 h尿微量白蛋白定量為510 mg/24 h；肝功能、腎功能、甲狀腺功能、風(fēng)濕抗體與免疫指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物、腦脊液檢測相關(guān)指標(biāo)、副腫瘤抗體、乳糜瀉抗體等均未見異常。心電圖檢查、腹部超聲檢查、超聲心動圖檢查等均未見異常。肌電圖檢測結(jié)果顯示：患者四肢呈多發(fā)性周圍神經(jīng)損害的電生理表現(xiàn)，感覺和運動神經(jīng)纖維均受累，以運動神經(jīng)纖維軸索損害為主，上肢伴遠(yuǎn)端髓鞘損害，下肢感覺、運動神經(jīng)軸索重度損害。通過二代測序發(fā)現(xiàn)，先證者攜帶轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(transthyretin，TTR)雜合變異基因c.G148A(p.V50M)，即Val30Met(第30個氨基酸由原本的纈氨酸突變?yōu)榧琢虬彼?，圖1)。對先證者及其母親TTR基因雜合變異位點c.G148A(p.V50M)進行Sanger測序驗證，結(jié)果顯示先證者攜帶該雜合變異，未發(fā)現(xiàn)其母親攜帶該變異(圖2)。腓腸神經(jīng)活組織病理學(xué)檢測結(jié)果顯示：患者有髓纖維密度重度降低，以慢性軸索病變?yōu)橹?伴個別急性病變；剛果紅染色可見淀粉樣無定形物質(zhì)沉積(圖3)。

圖1 先證者二代測序結(jié)果(紅框內(nèi)為TTR基因雜合變異位點)

先證者紅色箭頭所指雙峰處堿基G被A替代圖2 先證者及其母親Sanger測序結(jié)果對比

結(jié)合上述癥狀、體征和檢查結(jié)果，該患者被診斷為轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白相關(guān)家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病(transthyretin related familial amyloid polyneuropathies，TTR-FAP)。

2 討 論TTR-FAP是一種以感覺運動和自主神經(jīng)病變?yōu)橹?且累及多系統(tǒng)的進行性惡化的常染色體顯性遺傳病。該病由Andrade于1952年在葡萄牙首先發(fā)現(xiàn)并報道[1]。30年前，該病被認(rèn)為是地方病，僅出現(xiàn)在葡萄牙、日本、瑞典等國。然而，隨著基因檢測技術(shù)的提高，TTR-FAP患者在全世界各地被發(fā)現(xiàn)。20世紀(jì)90年代，Li等[2]確診了中國首例TTR-FAP家族遺傳譜系(簡稱家系)。此后，中國各省市陸續(xù)報道確診的家系或散發(fā)病例。

該疾病的遺傳學(xué)基礎(chǔ)是TTR-FAP基因型的突變，致病基因TTR-FAP位于第18號染色體上的18q11.2-q12.1位點，已被找到150多個相關(guān)的點位突變或缺失，其中以Val30Met為最常見的突變，且分布于不同種族間[3]。在中國漢族人群中，已發(fā)現(xiàn)多達20種不同的致病性TTR-FAP突變基因型[4]，但Val30Met型在中國并非為最常見的突變類型[5]。TTR-FAP蛋白主要在肝臟合成，突變型TTR-FAP四聚體不穩(wěn)定，容易裂解成單體，單體錯誤聚合形成可溶性低聚物進而形成不可溶的淀粉樣纖維，積聚在組織和器官中導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

TTR-FAP在各年齡段均可發(fā)病，根據(jù)發(fā)病年齡不同(以50歲為界)分為早發(fā)型和晚發(fā)型，患者多在20～40歲起病，并在起病后的7～12年死亡。TTR-FAP的臨床表現(xiàn)可累及多個系統(tǒng)，但以神經(jīng)系統(tǒng)被累及最為常見，主要表現(xiàn)為長度依賴性的感覺運動周圍神經(jīng)病。該疾病早期表現(xiàn)為感覺性多發(fā)神經(jīng)病，至疾病中期出現(xiàn)漸進性行走困難、行走須輔助，晚期出行依賴輪椅甚至臥床不起。自主神經(jīng)功能障礙在早發(fā)型患者中出現(xiàn)較早且較為明顯，表現(xiàn)為腹瀉和(或)便秘、直立性低血壓、性功能障礙等。TTR-FAP患者還可出現(xiàn)腕管綜合征等局灶性神經(jīng)病變，偶可因中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)為卒中、癡呆等。除神經(jīng)系統(tǒng)外，該疾病可累及心臟、眼部和(或)腎臟，出現(xiàn)心肌病、心律失常、玻璃體渾濁、腎炎綜合征和(或)腎衰竭等[6]。有報道[7]顯示，約72%的TTR-FAP患者病變可累及心臟，甚至有些僅累及心臟或以心臟病變?yōu)橹?，常見于非Val30Met突變的男性晚發(fā)型患者。

TTR-FAP在病程晚期進展迅速，并無有效的治療方法，故早期診斷非常關(guān)鍵。由于表型異質(zhì)性，部分患者癥狀的晚發(fā)、缺乏家族史等原因，TTR-FAP的診斷延遲和誤診仍較為普遍。法國一項納入90例無家族史TTR-FAP患者的回顧性研究[8]結(jié)果顯示，患者從起病至確診的平均間隔時間為4年 (1～10年)。意大利的一項研究[9]提示，TTR-FAP誤診率高達32%(49/150)，從最初出現(xiàn)癥狀至明確診斷平均延遲了46個月。本例患者從出現(xiàn)癥狀至明確診斷的時間為4年，患者因出現(xiàn)腹瀉、蛋白尿、周圍神經(jīng)病等癥狀和體征，并先后被診斷為腸炎、慢性腎炎、營養(yǎng)代謝性周圍神經(jīng)病等，接受對癥治療仍無好轉(zhuǎn)，病情呈進行性加重。由于本例患者無家族史，且臨床醫(yī)師對該疾病的認(rèn)知不足，造成了患者疾病診斷的延誤。

鑒于該疾病易出現(xiàn)診斷延遲和誤診，有學(xué)者提出紅色警示癥狀，即患者存在進行性、對稱性感覺運動神經(jīng)病，以及符合下述1項或多項標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)高度懷疑TTR-FAP：家族史，早發(fā)自主神經(jīng)功能障礙，心肌肥大等心臟病，胃腸道癥狀，不明原因體重減輕，雙側(cè)腕管綜合征，腎功能異常，白內(nèi)障。其他警示癥狀包括疾病進展迅速或前期治療效果欠佳[10]。對于懷疑罹患TTR-FAP的患者，需通過TTR-FAP基因檢測和病理學(xué)檢查明確診斷?；驕y序可檢測出近99%的致病基因，進一步活組織病理學(xué)檢查可獲得淀粉樣物質(zhì)沉積的直接證據(jù)，從而為正確診斷提供可靠依據(jù)[11]。

本例患者無家族史，主要表現(xiàn)為進行性、對稱性的感覺運動神經(jīng)病，同時伴有腹瀉，提示胃腸自主神經(jīng)障礙，以及有腎臟功能異常的表現(xiàn)。通過基因測序檢測到患者TTR-FAP基因型發(fā)生突變，進一步的腓腸神經(jīng)活組織病理學(xué)檢查顯示，剛果紅染色可見淀粉樣無定形物質(zhì)沉積。因此，本例患者明確診斷為TTR-FAP。

TTR-FAP的散發(fā)病例極易被誤診，最常被誤診為慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP)，需仔細(xì)鑒別診斷。首先，TTR-FAP雖然以軸索損害為主，但由于可繼發(fā)脫髓鞘病變，其電生理表現(xiàn)類似于CIDP的電生理特征[12]；其次，部分TTR-FAP患者的腦脊液中蛋白質(zhì)含量可升高，且活組織病理學(xué)檢查可呈陰性，導(dǎo)致其被誤診為CIDP[9]。此外，TTR-FAP還需與免疫球蛋白輕鏈淀粉樣變性、副蛋白血癥性周圍神經(jīng)病等疾病相鑒別。

TTR-FAP的治療包括減少突變型TTR-FAP生成、穩(wěn)定TTR-FAP四聚體和清除淀粉樣蛋白的沉積。由于TTR-FAP主要在肝臟合成，肝移植仍是目前最有效的治療手段；但是，肝移植主要適用于年齡<50歲、呈Val30Met突變型的早中期患者。TTR-FAP穩(wěn)定劑二氟尼柳和氯苯唑酸可延緩疾病的進展，且這兩種藥物已在歐洲、日本等國家被批準(zhǔn)為治療TTR-FAP早期患者的一線抗淀粉樣蛋白沉積藥物。此外，干擾小RNA(siRNA)及其反義寡核苷酸基因沉默技術(shù)在TTR-FAP中的應(yīng)用尚處于臨床試驗階段[13]。針對減少淀粉樣蛋白沉積的免疫療法也正在探索中。這些治療方案都將為患者帶來希望[14]。