TINU綜合征一例

徐夏蓮 金 是 林 攀 蔣嘯天 耿雪梅 丁小強 劉 紅

1 臨床資料患者男，64歲。因“反復(fù)低熱1月余，血清肌酐水平升高4 d”入院?；颊?月前至美國旅游期間出現(xiàn)低熱，自測體溫為37.5～38.0 °C，偶有咳嗽，無咳痰、畏寒、頭暈、頭痛、胸悶、氣促、心悸、呼吸困難等癥狀。自服酚氨咖敏片(克感敏，不規(guī)則口服8 d)、酚麻美敏片(泰諾，不規(guī)則口服7 d，共服用20粒)、氨麻美敏片Ⅱ(日夜百服嚀夜片，每晚1粒，連續(xù)口服2 d)、頭孢拉定(每天2次，0.5 g，連續(xù)口服4 d)，發(fā)熱癥狀無明顯好轉(zhuǎn)。患者于2018年8月11日至復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)科門診就診，查血紅蛋白為119 g/L、白細(xì)胞計數(shù)為5.67×109/L、單核細(xì)胞比例為0.13，高敏CRP(hs-CRP)為12.5 mg/L，遂囑予連花清瘟顆粒6 g/次、酚麻美敏片1片/次、頭孢克洛0.375 g/次，均為每天2次口服，連續(xù)3 d；但其發(fā)熱癥狀無明顯好轉(zhuǎn)?；颊哂?018年8月16日至急診就診，查血紅蛋白為114 g/L、白細(xì)胞計數(shù)為5.40×109/L、中性粒細(xì)胞比例為0.6，尿常規(guī)檢查結(jié)果正常，血清肌酐為120 μmol/L，尿素氮為8.6 mmol/L，血清尿酸為406 μmol/L,血清鉀離子為3.80 mmol/L,血清鈣離子為2.58 mmol/L，血清免疫球蛋白IgG為 24.57 g/L，抗鏈球菌溶血素“O”試驗為278 U/mL，抗核抗體(ANA)呈可疑陽性，免疫固定電泳指標(biāo)正常，病毒感染檢查指標(biāo)正常。患者無腰酸、腰痛、關(guān)節(jié)疼痛、口腔潰瘍等病史。回顧病其史，2018年5月25日常規(guī)體檢查血清肌酐水平為91 μmol/L，尿酸水平為469 μmol/L，尿常規(guī)檢查結(jié)果正常；自訴2017年11月21日因右上腹痛行彩色多普勒超聲檢查，結(jié)果提示右腎小結(jié)石，當(dāng)時測血清肌酐水平為77 μmol/L；有葡萄膜炎病史7月余，使用醋酸潑尼松龍、普拉洛芬滴眼液滴眼，口服七葉皂苷鈉。否認(rèn)高血壓、糖尿病病史。

患者收入腎內(nèi)科后，查血紅蛋白為110 g/L，白細(xì)胞計數(shù)為5.29×109/L，中性粒細(xì)胞比例為0.61，單核細(xì)胞比例為0.13；尿常規(guī)檢查結(jié)果正常。血清肌酐水平為124 μmol/L，估算的腎小球濾過率(eGFR)為53 mL/(min·1.73m2)，血清尿酸為374 μmol/L，TC、TG分別為5.36和21.9 mmol/L，血清鈉、鉀、鈣和鎂離子濃度分別為136.00、3.70、2.35、0.87 mmol/L，F(xiàn)BG為5.4 mmol/L,hs-CRP為 3.9 mg/L，D-二聚體為1.78 mg/L，ESR為48 mm/1 h。3次24 h尿蛋白定量結(jié)果依次為1.14、0.20、0.56 g。24 h尿鈉值為138 mmol；2次24 h尿鉀值依次為23.8、29.3 mmol；2次24 h尿氯值依次為104、117 mmol；2次24 h尿鈣值依次為8.94、8.87 mmol；2次24 h尿鎂值依次為2.2、2.7 mmol；2次24 h尿糖值依次為0.40、1.13 mmol。IgG水平為 21.07 g/L。血清β2微球蛋白水平為241 U/mL；2次尿β2微球蛋白水平依次為44.2、41.9 mg/L。肺部高分辨CT檢查結(jié)果顯示：右側(cè)肺少許炎癥可能，兩肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，縱隔內(nèi)、兩側(cè)肺門多發(fā)腫大淋巴結(jié)。腎臟彩色多普勒超聲檢查結(jié)果示：左、右腎長徑分別為109和105 mm，右側(cè)腎結(jié)石。腎臟穿刺活組織病理學(xué)檢查結(jié)果示：全片可見12個腎小球，其中1個腎小球發(fā)生球性硬化，余腎小球毛細(xì)血管袢開放程度尚可。腎小球內(nèi)細(xì)胞約為80/球 ，系膜基質(zhì)輕度增生，系膜細(xì)胞輕度節(jié)段增生。腎臟小管間質(zhì)病變呈重度，腎臟小管結(jié)構(gòu)損毀，腎臟小管基底膜部分呈雙層改變，腎臟間質(zhì)纖維化，大量炎癥細(xì)胞浸潤且聚集成團，以單個核細(xì)胞為主，伴有較多嗜酸性粒細(xì)胞。無血管病變。免疫熒光檢測未見異常。組織病理學(xué)切片的電子顯微鏡觀察結(jié)果示：1個硬化的腎小球，腎臟小管萎縮，伴有間質(zhì)水腫，間質(zhì)可見炎癥細(xì)胞浸潤；呈現(xiàn)腎小管間質(zhì)腎炎的病理改變。見圖1。

A 腎小球系膜基質(zhì)輕度節(jié)段增生，周圍腎小管萎縮，腎間質(zhì)纖維化，較多炎癥細(xì)胞浸潤(抗過氧化物酶染色，×200) B 腎間質(zhì)大量炎癥細(xì)胞浸潤，以單個核細(xì)胞為主，腎小管基底膜部分呈雙層改變，可見腎小管炎癥反應(yīng)(H-E染色，×200)圖1 腎臟穿刺活組織病理學(xué)檢查結(jié)果

根據(jù)患者病情與腎臟病理學(xué)表現(xiàn)，考慮診斷為腎小管間質(zhì)性腎炎-葡萄膜炎(TINU)綜合征，于2018年8月30日給予其甲潑尼龍240 mg 靜脈滴注，每天1次，連續(xù)3 d，之后予潑尼松龍30 mg 口服，每天1次；輔以補鈣、護胃等對癥支持治療。6周后潑尼松龍減量為20 mg口服，每天1次。4周后減量為10 mg 口服，每天1次。1周后因突發(fā)皮疹將潑尼松龍的劑量加至15 mg 口服，每天1次。4周后減量為10 mg 口服，每天1次;再4周后減量為5 mg口服，每天1次，并按此劑量服用至今，截至目前仍在隨訪中。糖皮質(zhì)激素治療前后的腎功能情況見表1。

2 討 論TINU綜合征是一種罕見的疾病，在1975年由Dobrin等[1]首次提出。TINU綜合征是一種主要累及腎小管間質(zhì)和眼睛葡萄膜的自身免疫性疾病，其診斷的主要依據(jù)是同時或先后出現(xiàn)急性間質(zhì)性腎炎(AIN)和葡萄膜炎，并且排除其他可導(dǎo)致AIN或葡萄膜炎的系統(tǒng)性疾病[2-3]。大部分TINU綜合征患者為青少年女性(中位年齡為15歲)， 其發(fā)病率是男性的 2.5～5.0倍；且無特定種族傾向[4]。由于AIN起病可能無癥狀或表現(xiàn)為非特異性癥狀(如發(fā)熱、腹痛)，大多數(shù)TINU綜合征患者因為葡萄膜炎癥狀首診于眼科，該病在各類葡萄膜炎中的發(fā)病率為1%～2%，在突發(fā)的雙側(cè)前葡萄膜炎中的占比為10%[5]。考慮到50%葡萄膜炎患者沒有明確病因，需考慮TINU綜合征可能。

表1 用藥前后患者血清肌酐和24 h尿蛋白定量變化情況

迄今，全球累計報道TINU綜合征300余例，但其具體發(fā)病機制尚不明確。TINU綜合征被認(rèn)為與免疫調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)。1985年，研究人員在1例TINU 綜合征患者的血清中檢測到循環(huán)免疫復(fù)合物；后續(xù)的研究提示體液免疫機制參與TINU綜合征的發(fā)生、發(fā)展[3]。研究[6]發(fā)現(xiàn)，葡萄膜和腎小管上皮細(xì)胞存在共同的自身抗原，即修飾的CRP(mCRP)。TINU綜合征患者mCRP的抗體出現(xiàn)率顯著高于干燥綜合征相關(guān)和藥物誘導(dǎo)的間質(zhì)性腎炎患者，以及健康人群[7]。此外，由于TINU 綜合征患者腎臟組織病理學(xué)檢查結(jié)果提示腎間質(zhì)以淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤為主，且特異性人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因型與TINU綜合征的發(fā)病有關(guān)；由此推測，T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)可能參與其中[3]。

口服腎毒性藥物(以NSAID和β內(nèi)酰胺類抗生素為主)是AIN主要的誘因[8]。因此，TINU綜合征與藥物誘導(dǎo)的AIN的鑒別診斷存在一定難度。當(dāng)口服可疑藥物數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)典型的皮疹、發(fā)熱，并伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多、血清IgE水平升高和尿液檢查異常(嗜酸性粒細(xì)胞尿、膿尿)時，醫(yī)師常容易診斷為藥物相關(guān)性AIN。盡管這些典型表現(xiàn)只出現(xiàn)在 <10% 的患者中，但藥物服用史結(jié)合血清嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)、IgE水平等相關(guān)指標(biāo)，可對疾病的鑒別診斷造成一定干擾。研究[9]發(fā)現(xiàn)，藥物所致AIN的比例有所下降：根據(jù)腎臟活組織病理學(xué)檢查結(jié)果所得的分析顯示，AIN診斷比例由初診時的64%可在隨訪后降至50%。自身免疫相關(guān)的 AIN占比可從腎臟活組織病理學(xué)檢查時診斷的22%升至隨訪后修正的41%，其中成人TINU綜合征占AIN的27.7%[2]。此外，TINU綜合征的發(fā)病與感染也有關(guān)，感染曾經(jīng)是 AIN 最常見的原因，但隨著抗生素的廣泛使用, 感染所致的AIN發(fā)生率已大幅下降[8]；積極控制感染是其主要治療原則。因此，TINU綜合征與藥物或感染誘發(fā)的AIN的鑒別診斷較重要。

是否出現(xiàn)葡萄膜炎是鑒別診斷的關(guān)鍵，然而葡萄膜炎與腎臟癥狀前后間隔時間無特定規(guī)律[10]。研究[2]發(fā)現(xiàn)，葡萄膜炎與AIN同時發(fā)生和在AIN后發(fā)生的比例均較高，發(fā)生于AIN之前的比例較低。Mandeville 等[10]對133例TINU綜合征患者的分析顯示，葡萄膜炎可在AIN發(fā)病前2個月時出現(xiàn)，也可在AIN發(fā)病后長達14個月時才出現(xiàn)。Legendre等[11]報道，以腎臟癥狀首診的TINU綜合征患者，出現(xiàn)葡萄膜炎的間隔時間約為0.3～17 個月；而先出現(xiàn)葡萄膜炎的TINU綜合征患者，出現(xiàn)腎臟癥狀的間隔時間為0.3～13個月。在31例經(jīng)腎臟活組織病理學(xué)檢查證實為TINU綜合征的患者中，18例(58%)患者在病理學(xué)診斷為AIN后的2～11個月時發(fā)生了葡萄膜炎[2]。由于TINU綜合征患者眼部和腎臟癥狀的出現(xiàn)不同步可影響醫(yī)師診斷的準(zhǔn)確性，故對于表現(xiàn)為葡萄膜炎或AIN的年輕患者，臨床上必須高度懷疑其是否罹患TINU綜合征。

本病例為64歲男性，診斷為葡萄膜炎后7個月，因上呼吸道感染發(fā)生急性腎損傷而就診，既往有NSAID和頭孢類藥物服用史，進一步腎臟活組織檢病理學(xué)檢查提示腎間質(zhì)大量炎癥細(xì)胞浸潤，以淋巴細(xì)胞為主。對照診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]和常規(guī)診斷流程，該患者TINU綜合征的診斷明確。

TINU綜合征患者無典型的腎臟臨床癥狀，急性腎損傷常為非少尿型，蛋白尿不常見，尿蛋白排泄量一般<1 g/d?；颊咧饕憩F(xiàn)為近端和遠(yuǎn)端腎小管的功能受累，致使患者出現(xiàn)血糖正常的葡萄糖尿、尿鈣增多、高磷酸鹽尿、氨基酸尿和腎小管的酸化作用障礙，甚至發(fā)生范科尼綜合征[12]、腎性尿崩癥[13]等。本例患者腎小管功能不全的證據(jù)較為充分。TINU綜合征患者血清肌酐水平正常時，可發(fā)生尿β2微球蛋白水平升高，并且尿β2微球蛋白高水平與葡萄膜炎的活動度密切相關(guān)[14]。在伴有葡萄膜炎的年輕患者中，血清肌酐水平結(jié)合尿β2微球蛋白水平是檢測腎功能是否減退較為靈敏的方法，可憑此診斷TINU綜合征[15]。本例患者血清和尿液中β2微球蛋白水平的升高程度與既往報道一致。如上所述，體液免疫參與TINU綜合征的發(fā)生、發(fā)展，在本病例和另兩例病例報道[16]中，抗核抗體(ANA)檢測均呈陽性。此外，TINU綜合征合并抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體和抗腎小球基底膜抗體雙陽性的單個病例報道也顯示患者ANA陽性。由此推測，可能存在不止一種針對葡萄膜和腎小管上皮細(xì)胞的內(nèi)源性標(biāo)志分子，可作為 TINU 綜合征的自身抗原。

目前尚缺乏TINU綜合征治療方案的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。約80%的病例顯示需要采用糖皮質(zhì)激素治療，長期或復(fù)發(fā)性間質(zhì)性腎炎也可聯(lián)用免疫抑制劑如霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺等治療[17]。對于進行性腎功能不全的患者，通常采用潑尼松龍治療，起始劑量為1 mg/(kg·d)(即40～60 mg/d)，4～7周逐漸減量，治療持續(xù)3～6個月(治療持續(xù)時間取決于治療對患者是否有效)，之后緩慢地減量至停藥。多數(shù)患者的腎功能可恢復(fù)正常。該病的治療方案與AIN的治療方案相似，但前者的治療持續(xù)時間更長，部分專家建議至少行12個月的口服治療，以減少或預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)。局部和全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可治療葡萄膜炎；然而，葡萄膜炎常復(fù)發(fā)，少數(shù)情況下需要使用其他免疫抑制劑治療[18]。根據(jù)腎臟組織病理學(xué)檢查結(jié)果，本例患者使用中等劑量糖皮質(zhì)激素靜脈治療續(xù)貫口服，腎功能恢復(fù)較快，葡萄膜炎癥狀已緩解，截至發(fā)稿時未再復(fù)發(fā)。

大多數(shù)TINU綜合征患者的AIN有自限性，多可自發(fā)或經(jīng)小劑量糖皮質(zhì)激素治療后緩解，腎臟預(yù)后良好[19]。高齡、膿尿、對治療的應(yīng)答慢、復(fù)發(fā)傾向是不良預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)[11]。雖然，也有部分患者因 TINU 綜合征發(fā)生終末期腎臟病甚至需要接受血液透析治療，但是這種腎臟結(jié)局罕見[10]。本例患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后， eGFR升高，血清肌酐水平降至正常范圍，效果良好。

綜上所述，TINU綜合征可治愈且預(yù)后較好，早期鑒別診斷極為重要。首診的眼科醫(yī)師容易忽視對TINU綜合征患者腎功能和尿液相關(guān)指標(biāo)的檢測，故患者可能會被誤診或漏診，從而延誤治療。此外，眼科醫(yī)師如果隨訪時未將葡萄膜炎和腎臟疾病關(guān)聯(lián)，也無法診斷TINU綜合征。從腎內(nèi)科醫(yī)師角度來說，對該病進行早期診斷是關(guān)鍵，必須建議患者早期即行腎臟活組織病理學(xué)檢查；對確診AIN但無明顯基礎(chǔ)病因的患者，建議進一步行裂隙燈檢查以排除葡萄膜炎和TINU綜合征。對懷疑TINU綜合征的患者應(yīng)行全面檢查，并且建議長期隨訪觀察，以便及時診斷治療。