前列腺小細胞癌的預后因素分析

夏 宇 楊安卿 徐丹楓 黃 滔 楚晨龍 趙晨暉 馬斌斌 崔仁杰 許永之 余忠偉 周文龍

前列腺小細胞癌(small cell carcinoma of the prostate, SCCP)是一類臨床罕見的前列腺惡性腫瘤(prostate carcinoma, PCA)，其分化差，惡性程度高，生長迅速，易發(fā)生浸潤和轉移，患者預后極差。SCCP于1977年開始陸續(xù)被報道[1-2]，一些研究[3-5]結果顯示，SCCP患者的平均生存時間為13.1～17.1個月，12、24、36、48、60個月的總體生存率分別為47.9%、27.5%、19.0%、17.0%、14.3%，年齡、腫瘤組織分級、腫瘤分期可作為其預后的影響因素。本研究通過檢索SEER(Surveillance, Epidemiology, and End Results)數據庫中SCCP患者的臨床資料，進行預后因素分析，旨在為患者的預后判斷提供依據。

1 資料與方法

1.1 數據提取和篩選 檢索1973—2015年SEER數據庫中錄入的1 262 181例美國PCA患者，其中SCCP(ICD-O-3編碼8041/3)患者613例，占0.049%。篩選出原發(fā)性SCCP患者456例納入資料統(tǒng)計，獲取其臨床數據，包括婚姻狀況、年齡、種族、診斷年份、組織病理學分型(Grade分級)、TNM分期、治療方式和血清前列腺特異性抗原(PSA)水平等。Grade分級包括混合性SCCP(同時混有Grade Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級的前列腺腺癌組織)和完全性SCCP(不混有前列腺腺癌組織)；治療方式包括經尿道前列腺切除術(transurethral resection of prostate, TURP)、前列腺冷凍切除術、前列腺激光消融術、前列腺切除術和前列腺根治性切除術(radical prostatectomy, RP)等。排除標準：繼發(fā)性SCCP或生存資料不全者。

1.2 統(tǒng)計學方法 通過 SEER*Stat 8.3.4軟件獲取數據庫資料。應用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件。采用Kaplan-Meier生存曲線作SCCP患者的腫瘤特異性生存曲線和總體生存曲線，分別計算總體生存率和腫瘤特異性生存率。將可能影響SCCP預后的相關因素作為自變量進行單因素分析(以P<0.1為差異有統(tǒng)計學意義)，并納入COX比例風險回歸模型進行多因素分析(以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義)。

2 結 果

2.1 SCCP患者的生存時間分析 在婚姻因素中，已婚、未婚患者的平均生存時間分別為36.5、31.1個月，已婚患者的生存時間有長于未婚患者的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.129)。在年齡因素中，30～50歲、>50～70歲、>70歲患者的平均生存時間分別為41.0、53.7、21.9個月，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。在種族因素中，白人、黑人、美洲印第安人或太平洋島民等的平均生存時間分別為35.5、36.2、8.9個月，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.01)。在診斷年份因素中，1973—1984年、1985—1994年、1995—2004年和2005—2015年診斷的SCCP患者分別為40、52、114、250例，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.1)。在組織病理學分型因素中，SCCP合并Grade Ⅰ或Ⅱ型前列腺腺癌、SCCP合并Grade Ⅲ型前列腺腺癌、SCCP合并Grade Ⅳ型前列腺腺癌和完全性SCCP患者的平均生存時間分別為197.4、30.6、14.5、28.4個月，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.01)。在腫瘤TNM分期因素中，T1期、T2期、T3期、T4期的SCCP患者平均生存時間分別為32.7、30.8、18.6、12.3個月，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.189)；N0期、N1期的SCCP患者平均生存時間分別為30.1、16.3個月，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.013)；M0期、M1期的SCCP患者平均生存時間分別33.0、15.7個月，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。在治療方式因素中，未行手術治療、行TURP或前列腺冷凍切除術或前列腺激光消融術、行RP和行前列腺切除術患者的平均生存時間分別為25.6、13.7、117.1、13.6個月，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。在血清PSA水平因素中，血清PSA<98.0 μg/L和≥98.0 μg/L的SCCP患者平均生存時間分別為26.7、14.5個月，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.847)。

2.2 SCCP患者的預后分析

2.2.1 單因素分析 采用Kaplan-Meier生存分析法計算出456例SCCP患者的1、2、3、5年的腫瘤特異性生存率與總體生存率類似，分別為43.5%、24.5%、17.4%、14.7%和40.1%、21.6%、15.0%、11.8%。共有10.3%(47/456例)的患者死于非特異腫瘤因素。

將患者的婚姻狀態(tài)、年齡、種族、診斷年份、組織病理學分型、TNM分期、治療方式、PSA水平納入單因素分析，結果顯示患者年齡、種族、診斷年份、組織病理學分型、N分期、M分期和手術治療方式各分組間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.1)，而T分期、PSA水平和患者婚姻狀態(tài)的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.1)。見表1。

2.2.2 多因素分析 進一步行多因素COX回歸分析顯示，種族、診斷年份、組織病理學分型、M分期和治療方式的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，可作為影響SCCP患者預后的獨立因素，并對這些危險因素作Kaplan-Meier生存分析曲線。見表1、圖1～5。

表1 影響SCCP患者預后的單因素和COX多因素回歸分析

圖1 不同種族患者的生存曲線

圖2 不同診斷年份患者的生存曲線

圖3 不同組織病理學分型患者的生存曲線

圖4 不同M分期患者的生存曲線

圖5 不同治療方式患者的生存曲線

3 討 論

SCCP在所有PCA患者中的占比<1%，但其具有高度的侵襲性，轉移率可達33.0%～75.0%[6]，在本研究中的轉移率為34.8%。SCCP最常見的遠處轉移為骨轉移，患者常合并為溶解性骨病，肺、肝臟等臟器轉移也較為常見[7]。Wang等[8]的研究發(fā)現，SCCP患者的血清PSA水平為0～1 896 μg/L，中位值為4 μg/L，由于數據量較少，故不能確定PSA能否作為SCCP可靠的腫瘤標志物。本研究發(fā)現，自1995年之后，隨著PSA篩查和影像學檢測技術的迅速發(fā)展，SCCP的檢出率明顯升高。

原發(fā)性SCCP患者的預后差，且預后與發(fā)病年齡無明顯相關性。有研究指出，對早期局限性、未發(fā)生轉移的SCCP患者行根治性手術可顯著改善其預后。Siefker-Radtke等[9]在對非轉移性膀胱小細胞癌患者行根治性膀胱癌切除術和術后新輔助化學治療(簡稱化療)后進行隨訪，發(fā)現患者術后4年腫瘤特異性生存率高達70%。根治性手術能否應用于非轉移性SCCP仍存在爭議，但已有臨床研究[10]證實，對早期SCCP患者行根治性手術聯合化療、放射治療(簡稱放療)等輔助治療可有效改善其預后。本研究也證實了行RP的SCCP患者的總生存時間顯著長于總體SCCP患者，預示RP對改善SCCP患者的生存預后具有重要的臨床意義。由于SEER數據庫未收集患者放療和化療的相關信息，故本研究不能明確SCCP患者行放療或化療后能否控制疾病。但目前臨床上對晚期SCCP和早期SCCP行根治術后的輔助化療多參考小細胞肺癌的化療方案，其中較敏感的藥物包括順鉑、依托泊苷、紫杉醇、異環(huán)磷酰胺等，美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)推薦EP方案(依托泊苷、順鉑聯合化療)作為治療SCCP的標準化療方案，EP方案對SCCP治療的有效率高達61%[11]。有研究[2]結果顯示，卡鉑分別與依托泊苷或紫杉醇聯合化療可替代以順鉑為基礎的化療方案?？紤]到混合型腫瘤的存在，部分患者可在接受化療期間維持雄激素剝奪治療。多數學者認為SCCP對放療并不敏感，但研究[12]證實放療可以減輕局部癥狀，改善患者生活質量。Tamas等[13]對16例局限混合型SCCP患者行RP，術后聯合放療和化療，患者的無瘤生存時間可達46個月。

目前，對于SCCP的發(fā)生機制仍存在爭議。有觀點認為，SCCP是在前列腺腺癌接受大劑量激素阻斷治療后，傳統(tǒng)的前列腺腺泡細胞沿神經內分泌細胞系分化所致；另有觀點認為，SCCP是由于正常前列腺細胞惡變，或是直接起源于多能干細胞，以此解釋SCCP患者中血清PSA水平正常的原因，考慮部分患者血清PSA水平升高可能與小細胞癌中混有腺癌成分有關[14]。本研究中，23例SCCP合并GradeⅠ或Ⅱ級前列腺腺癌的患者平均生存時間為197.4個月，顯著長于其他組織病理學類型患者，證實在混合性SCCP患者中存在低級別前列腺腺癌的患者預后較好。SCCP早期無特異的臨床表現，患者僅表現為下尿路梗阻癥狀，或伴血尿，少數患者可出現副癌綜合征和庫欣綜合征。目前,確診SCCP主要依靠細胞病理學檢查，其中免疫組織化學檢查有助于SCCP的鑒別，小細胞癌通常表達突觸素、嗜鉻粒蛋白、NSE和親同種抗原結合糖蛋白(CD56)，其中約17%的SCCP患者PSA免疫組織化學染色呈陽性，因此臨床上需對可疑患者行直腸指診和相關影像學檢查，及時行穿刺活組織檢查可提高診斷率[15-16]。早期明確診斷對SCCP患者的預后有著極為重要的臨床意義。

綜上，本研究發(fā)現種族、診斷年份、組織病理學分型、M分期和治療方式與SCCP患者的預后密切相關。早期診斷與臨床干預對于改善SCCP患者的預后具有重要意義。