新型抗凝藥物對老年陣發(fā)性心房顫動病人卒中及認(rèn)知障礙的預(yù)防效果

薛志會，李 蕊

心房顫動(房顫)是最為常見的心律失常，發(fā)病率隨年齡增長而上升。房顫按照持續(xù)時間可分為陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫和永久性房顫。其中陣發(fā)性房顫最為常見，占25%～60%，通常在7 d內(nèi)轉(zhuǎn)為竇性心律[1]，持續(xù)時間低于48 h。2016年歐洲心臟病協(xié)會發(fā)布房顫治療指南，將房顫抗栓治療作為三大方案之首[2]。目前，非瓣膜病變的房顫病人中，傳統(tǒng)抗凝藥物華法林應(yīng)用廣泛，但其由于起效慢，受食物及生活方式影響大，需要進(jìn)行國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)監(jiān)測等原因，其應(yīng)用逐年受到制約。新型抗凝藥物(NOAC)較好解決了上述問題，包括直接Xa因子抑制劑與直接凝血酶抑制劑，其在預(yù)防腦卒中、全身栓塞事件、心力衰竭等優(yōu)勢也在多個臨床隨機(jī)對照試驗中得到證明[3-4]，且并不增加出血風(fēng)險。華法林等傳統(tǒng)藥物在預(yù)防房顫相關(guān)認(rèn)知障礙有積極作用，但NOAC在認(rèn)知障礙的預(yù)防作用尚未得到系統(tǒng)證實。本文就不同類型藥物對陣發(fā)性房顫病人卒中及認(rèn)知障礙的預(yù)防效果作一探討，現(xiàn)作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月至2016年6月我院陣發(fā)性房顫病人為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥65歲；(2)通過心電圖檢測診斷為陣發(fā)性房顫；(3)簡易精神狀態(tài)檢查表(Mini-Mental State Examination,MMSE)評分≥10分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)風(fēng)濕性心臟病病人；(2)5年內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重的非創(chuàng)傷性出血者；(3)顱內(nèi)出血病人；(4)1年內(nèi)鏡消化內(nèi)鏡診斷患有消化道潰瘍；(5)處于疾病終末期者；(6)3個月內(nèi)血壓>180/110 mmHg；(7)合并抗凝藥物禁忌證或主治醫(yī)師判斷不需要進(jìn)行抗凝治療者。本研究共納入646例病人。本研究為觀察性前瞻性研究，抗凝治療方案由臨床醫(yī)師依據(jù)病人基礎(chǔ)疾病情況、禁忌證、經(jīng)濟(jì)情況等確定。其中凝血因子Xa抑制劑治療組(A組)318例、凝血因子Ⅱa抑制劑治療組(B組)145例及華法林治療組(C組)183例。3組病人年齡、性別、卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)發(fā)病史、心力衰竭發(fā)病史、高血壓及糖尿病等基線指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)，具有可比性。

表1 一般臨床資料的比較[ n;百分率(%)]

1.2 方法 A組：利伐沙班(德國拜耳)20毫克/次(肌酐清除率30～50 mL/min的病人，每次15 mg),每日1次；阿哌沙班(中美施貴寶制藥)，5毫克/次，每日2次。B組：達(dá)比加群(德國勃林格殷格翰)，150毫克/次，每日1次。C組：華法林(上海信誼藥廠)初始計量2.5毫克/次，每日1次，2 d后根據(jù)目標(biāo)INR調(diào)節(jié)計量[5]，每次增加0.5 mg，目標(biāo)INR為2.5，可接受的范圍為2～3。病人INR穩(wěn)定(連續(xù)3次監(jiān)測在目標(biāo)范圍)后每4周進(jìn)行一次INR檢測。

1.3 觀察指標(biāo)及隨訪 (1)采用MMSE量表對病人進(jìn)行檢測,該量表由FOLSTEIN等[6]于1975年編制，本研究使用 CLHLS 問卷 C 部分認(rèn)知能力測試結(jié)果,其在 MMSE 量表基礎(chǔ)上做了修改[7]，包括24個條目6個維度，分別為定向力(5個)、一分鐘食物數(shù)目(1個)、記憶力(3個)、注意力與計算力(5個)、回憶能力(3個)、語言能力(7個)，得分0～30分。根據(jù)得分分為4個等級：正常(25～30分)、輕度認(rèn)知障礙(21～24分)、中度認(rèn)知障礙(10～20分)、重度認(rèn)知障礙(0～9分)。修改后MMSE量表Cronbach′s α 系數(shù)0.977～0.984[8]。于病人初始治療、治療6個月、12個月及24個月重復(fù)進(jìn)行測量。(2)對病人進(jìn)行隨訪，隨訪方式為門診隨訪(與定期復(fù)查、帶藥結(jié)合)，如病人發(fā)生主要終點事件，則停止隨訪。研究的終點事件包括死亡、卒中、心力衰竭、嚴(yán)重出血。失訪病人通過電話、社區(qū)醫(yī)務(wù)人員家訪確定病人是否出現(xiàn)終點事件或并發(fā)癥，了解病人去向，并且死亡病人不納入下一階段隨訪的樣本數(shù)。其中，治療至6個月時，共出現(xiàn)終點事件病例73例(A組37例，B組21例，C組15例)，治療至12個月時共出現(xiàn)終點事件病例148例(A組73例，B組40例，C組35例)，治療至24個月時共出現(xiàn)終點事件病例204例(A組86例，B組62例，C組56例)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用方差分析、χ2檢驗和秩和檢驗。

2 結(jié)果

2.1 病人心血管事件及死亡情況 隨訪觀察期間A組、B組與C組病人死亡率分別為10.3%、9.6%與15.3%，C組病人死亡率較高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。3組病人卒中的發(fā)生率分別為3.1%、3.8%與4.2%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。50例病人觀察到出血，其中，30例為輕微出血(A組15例，B組5例，C組10例)；15例為非嚴(yán)重臨床相關(guān)出血(A組6例，B組4例，C組5例)；5例為嚴(yán)重出血(A組1例，C組4例)；3組病人出血的發(fā)生率分別為6.9%、6.2%與10.4%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

表2 心血管事件及死亡情況[ n；百分率(%)]

2.2 MMSE分級評價情況 基線(即開始抗凝治療時)，3組病人在MMSE分級差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療6個月和12個月，3組MMSE分級評價結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療24個月后復(fù)測MMSE結(jié)果顯示，78例病人觀察到輕度及以上認(rèn)知障礙。其中，44例為輕度障礙(A組21例，B組8例，C組15例)；27例為中度障礙(A組12例，B組3例，C組12例)；7例為重度障礙(A組1例，B組2例，C組4例)；3組輕度及以上認(rèn)知障礙的發(fā)生率分別為14.7%、15.7%與24.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表3)。

表3 MMSE分級評價情況[ n；百分率(%)]

2.3 MMSE評分情況 3組MMSE評分在基線、抗凝治療后6個月、抗凝治療后12個月差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?？鼓委熀?4個月復(fù)測結(jié)果顯示，A組、B組和C組MMSE評分分別為(27.45±3.28)(27.26±3.14)與(26.13±3.54)分；A組與B組均高于C組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=1.32,95%CI:0.588～2.052;MD=1.13,95%CI:0.187～2.073;P<0.05)。

3 討論

房顫病人缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險與基線特征密切相關(guān)，歐洲心臟病學(xué)會(ESC)指南推薦對所有CHA2DS2-VASc評分≥1分未存在禁忌證的房顫病人進(jìn)行抗凝治療[9]。美國胸科醫(yī)師學(xué)會(ACCP)抗栓共識的回顧性研究顯示，>75歲的病人處于血栓栓塞高危狀態(tài)，如不行抗凝治療，病人缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險將增加5倍以上[10]。

華法林是傳統(tǒng)抗凝藥物，對房顫所致的腦卒中具有很強的效用。研究[11]發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，華法林可降低64%的卒中風(fēng)險，同時華法林效果優(yōu)于抗血小板藥物。但華法林局限性較為明顯，其可與藥物或食物相互作用降低其抗凝效果，且需要較長時間來調(diào)整INR，導(dǎo)致其應(yīng)用效果受限；同時其存在嚴(yán)重顱內(nèi)出血風(fēng)險等不良事件，臨床醫(yī)師普遍存在較大憂慮；并且病人無法維持在有效的時間窗內(nèi)[12]。NOAC克服了傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多缺陷，且具有起效快、半衰期短及藥代動力學(xué)穩(wěn)定的優(yōu)點。ROCKET[13]隨機(jī)雙盲多中心RCT比較了利伐沙班及華法林在非瓣膜性房顫中抗凝治療的安全性與有效性，結(jié)果顯示2組在嚴(yán)重出血及臨床相關(guān)的非嚴(yán)重出血發(fā)生率相近，1年后利伐沙班及華法林在卒中等主要終點事件的發(fā)生率分別為1.7%與2.2%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。本研究顯示，使用NOAC的病人僅有1例出現(xiàn)了嚴(yán)重出血，而華法林中累計出現(xiàn)了4例，NOAC在出血事件的發(fā)生率并不高于華法林組，在治療2年內(nèi)，凝血因子Xa抑制劑組與凝血因子Ⅱa抑制劑組病人卒中發(fā)生率分別為3.1%與3.2%。國外一項針對非瓣膜性房顫的大型多中心研究[13]顯示，在14 000例使用利伐沙班抗凝的病人中，累計出現(xiàn)405例(中位觀察時間19個月)卒中及血栓相關(guān)事件，與華法林在卒中及出血時間的發(fā)生表現(xiàn)為非劣效性，與本研究相近，提示NOAC在預(yù)防中風(fēng)的效率及安全性至少不低于華法林。

有研究[14]顯示，房顫是認(rèn)知障礙和癡呆發(fā)生的獨立危險因素，而認(rèn)知障礙也是降低老年房顫病人生活質(zhì)量的重要因素。本研究顯示，房顫相關(guān)認(rèn)知障礙以輕度為主，其可能機(jī)制包括以下幾個方面：(1)房顫病人總心輸出量降低，導(dǎo)致其腦血量下降[15]；(2)房顫病人白細(xì)胞介素-6、C反應(yīng)蛋白等炎性因子表達(dá)增加，可能促進(jìn)了癡呆的疾病進(jìn)程[16]；(3)房顫病人腦小血管病的發(fā)生風(fēng)險增加，包括小動脈、微動脈、小靜脈等[17]，并隨年齡上升增加；(4)房顫病人合并與癡呆共同危險因素如高血壓、糖尿病、心力衰竭及睡眠障礙等[18]。目前，房顫相關(guān)認(rèn)知障礙的研究相對較少。VISCOGLIOSI等[19]的一項針對2 540例華法林治療房顫病人的隨訪研究顯示，MMSE<23分與≥23分的病人INR在有效范圍時間分別為68%與76%，提示輕度認(rèn)知障礙與抗凝不恰當(dāng)相關(guān)。MAVADDAT等[20]以阿司匹林為對照評價了華法林對房顫病人認(rèn)知障礙的預(yù)防效果，結(jié)果顯示，相對阿司匹林，華法林在治療9～33個月后輕度以上認(rèn)知障礙OR為0.49～0.56，但可能由于樣本量原因，OR值均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示在傳統(tǒng)抗凝藥物中，華法林可能對癡呆的預(yù)防存在優(yōu)勢。然而，對于NOAC與傳統(tǒng)抗凝藥物在認(rèn)知障礙的預(yù)防研究相對較少，國外一項針對5 254例房顫病人平均243 d的隨訪研究[21]顯示，不同新型藥物間認(rèn)知障礙發(fā)生率無差異，本研究得出了類似的結(jié)果。

綜上，與傳統(tǒng)抗凝藥物華法林相比，NOAC可能對房顫病人長期認(rèn)知障礙有積極的預(yù)防作用，但在卒中及短期認(rèn)知障礙預(yù)防方面差異與傳統(tǒng)藥物差異不明顯。