癌癥晚期住院患者爆發(fā)痛發(fā)作的晝夜節(jié)律研究

呂嬌，李嘉寧，孟英濤，云婷，王雅莉

(山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 護(hù)理部，山東 濟(jì)南 250117)

疼痛是癌癥患者最常見的癥狀之一，約80%癌癥患者在其疾病診療過程中會(huì)出現(xiàn)癌性疼痛[1]。而在癌痛患者中，癌性爆發(fā)痛(breakthrough cancer pain,BTcP)的發(fā)生率可達(dá)33%～95%[2]。BTcP是指在背景疼痛控制相對穩(wěn)定、鎮(zhèn)痛藥物充分應(yīng)用的前提下，自發(fā)或在某些可預(yù)知或不可預(yù)知因素的誘發(fā)下突然出現(xiàn)的短暫疼痛加重[3-4]。BTcP不僅嚴(yán)重影響患者的日常生活，導(dǎo)致患者治療依從性、生活質(zhì)量的下降，而且會(huì)增加醫(yī)療資源的支出，臨床預(yù)后較差[5]。晝夜節(jié)律是一種內(nèi)源性、自我維持的系統(tǒng)，人類同其他生物體一樣，大部分的生理及行為功能都表現(xiàn)出晝夜節(jié)律，它控制著生物體的睡眠、激素分泌、細(xì)胞增殖及代謝等活動(dòng)[6]。近年來，隨著“癌痛規(guī)范化治療示范病房”、“難治性疼痛示范基地”等項(xiàng)目的推廣，國內(nèi)對BTcP的關(guān)注日趨增多，但關(guān)于爆發(fā)痛的晝夜節(jié)律尚無相關(guān)研究。癌癥疼痛診療規(guī)范[1](2018年版)疼痛藥物治療的基本原則規(guī)定，按時(shí)用藥以維持穩(wěn)定、有效的血藥濃度。這意味著在使用阿片類藥物治療時(shí)，必須根據(jù)患者疼痛的節(jié)律進(jìn)行調(diào)整，才能更好地實(shí)現(xiàn)疼痛癥狀的控制。基于此，本研究旨在探討癌癥晚期住院患者BTcP的發(fā)生是否存在晝夜節(jié)律以及其節(jié)律特點(diǎn)，以期為調(diào)整阿片類藥物的給藥時(shí)間提供理論依據(jù)，更好地提高患者的鎮(zhèn)痛效果，實(shí)現(xiàn)優(yōu)化鎮(zhèn)痛。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用回顧性調(diào)查法，本研究從山東省某三級(jí)甲等醫(yī)院2019年7-12月癌癥住院患者中采用分層抽樣法，根據(jù)病例數(shù)(病案室報(bào)告上半年醫(yī)院主要收治的不同癌癥類型患者數(shù)量的2%抽樣，再乘以疼痛的發(fā)生率約為0.8，再乘以BTcP的發(fā)生率，本研究取0.5)和癌癥病理類型分別選取肺癌92例、胃癌51例、肝癌21例、食管癌29例、結(jié)直腸癌38例共231例為研究對象。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18周歲；組織病理學(xué)確診的癌癥患者，臨床分期是Ⅲb期及以上；患者存在BTcP(體溫單疼痛強(qiáng)度數(shù)字評(píng)分記錄的患者一周疼痛評(píng)分均≤3分，在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)疼痛評(píng)分≥4分)。排除標(biāo)準(zhǔn)：病例資料缺失者。

1.2 方法

1.2.1 患者的疼痛評(píng)估與記錄 入院時(shí)評(píng)估患者疼痛情況以及是否服用止痛藥物，將患者入院時(shí)的疼痛評(píng)分記錄在體溫單入院“疼痛”一欄內(nèi)。對于疼痛評(píng)分≥4分或口服止痛藥物的患者，建立疼痛護(hù)理觀察記錄單。每天15:00常規(guī)對患者過去24 h大部分時(shí)間的疼痛情況進(jìn)行評(píng)估，并將患者報(bào)告的相應(yīng)疼痛評(píng)分記錄在體溫單“疼痛”欄內(nèi)。對于出現(xiàn)短暫疼痛加重臨時(shí)應(yīng)用止痛藥的患者，將患者自主報(bào)告的疼痛評(píng)分記錄在體溫單“疼痛”欄內(nèi)，將患者具體用藥情況記錄在疼痛護(hù)理觀察記錄單中，以個(gè)人數(shù)字助理(personal digital assistant，PDA)掃碼執(zhí)行用藥的時(shí)間，可具體到分鐘，默認(rèn)為患者疼痛發(fā)作時(shí)間。

對于出現(xiàn)BTcP的患者，護(hù)士常規(guī)評(píng)估患者BTcP的部位、性質(zhì)、疼痛分值、伴隨癥狀，并遵醫(yī)囑給予止痛藥物，同時(shí)給予患者心理護(hù)理，幫助患者轉(zhuǎn)移注意力，指導(dǎo)患者臥床休息、變換體位等，以緩解患者的疼痛感受。皮下用藥30 min后、靜脈用藥15 min后再評(píng)估患者疼痛分值、藥物不良反應(yīng)等情況。4 h后再次評(píng)估患者疼痛分值。24 h后再次全面評(píng)估BTcP對患者睡眠、日常生活、自理能力、情緒等的影響。

1.2.2 研究工具 查閱有關(guān)“爆發(fā)痛”“晝夜節(jié)律”的相關(guān)資料和文獻(xiàn)，根據(jù)調(diào)查內(nèi)容及病歷系統(tǒng)情況，參考查閱資料設(shè)計(jì)調(diào)查表。便利選取45例研究對象進(jìn)行預(yù)調(diào)查，驗(yàn)證調(diào)查表的可行性，修改調(diào)查過程中出現(xiàn)的問題，進(jìn)一步完善調(diào)查表。調(diào)查表中收集的信息包括兩部分：(1)患者的基本信息，主要包括性別、年齡、原發(fā)診斷、臨床分期、轉(zhuǎn)移部位、身體功能狀態(tài)評(píng)分；(2)疼痛情況，包括基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛藥物、基礎(chǔ)疼痛評(píng)分(靜息狀態(tài)下)、BTcP發(fā)作的時(shí)間(具體到分鐘)，對癥處理藥物的名稱、劑量、給藥方式等?；颊叩奶弁丛u(píng)分均采用數(shù)字評(píng)分量表(numeric rating scales，NRS)，即采用數(shù)字0～10對應(yīng)0～10分。0分表示無痛，10分表示患者能想象的最劇烈的疼痛，分?jǐn)?shù)越高表示疼痛感越劇烈[7]。

1.2.3 資料收集方法 本研究回顧病歷記錄資料，根據(jù)調(diào)查表項(xiàng)目收集研究對象信息。通過查閱住院患者基本信息核對表獲取其基礎(chǔ)資料，通過醫(yī)生病歷系統(tǒng)中的入院記錄獲取其疾病信息，通過護(hù)理病歷中的疼痛護(hù)理記錄單和體溫單獲取其疼痛情況。研究數(shù)據(jù)均來源于山東省某所三級(jí)甲等醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)。

1.2.4 質(zhì)量控制 研究組成員包括疼痛專業(yè)組長1人和疼痛專業(yè)組秘書2人，均為碩士研究生。調(diào)查開始前，先進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，規(guī)范資料收集的來源、步驟和方法。資料收集過程中，定時(shí)對雙方錄入資料進(jìn)行復(fù)核，確保所有資料符合納入標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 調(diào)查對象的一般資料 本研究共調(diào)查231例存在BTcP的癌癥住院患者，年齡22～84歲，平均(60.01±12.03)歲；大部分是男性(68.83%)。調(diào)查對象中，104例(45.02%)患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其次是骨轉(zhuǎn)移(n=54，23.38%)。具體內(nèi)容見表1。

表1 調(diào)查對象的一般資料[N=231,n(%)]

患者的基礎(chǔ)疼痛評(píng)分中位數(shù)為2.00，四分位數(shù)為(1.00，3.00)。所有口服止痛藥物均由護(hù)士發(fā)放，并監(jiān)督其服下。每12 h應(yīng)用止痛藥，其服藥時(shí)間是7:00～9:00,19:00～21:00；每6 h應(yīng)用止痛藥，其服藥時(shí)間是2：00、8：00、14：00、20：00；每8 h應(yīng)用止痛藥，其服藥時(shí)間是8：00、16：00、24：00，患者可根據(jù)自身實(shí)際情況進(jìn)行時(shí)間的微浮調(diào)整。

續(xù)表1

2.2 BTcP的頻次和時(shí)間分布 231例癌癥住院患者共發(fā)生BTcP 877次，是在基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛藥物控制疼痛充分基礎(chǔ)上的事件性或自發(fā)性BTcP，61.23%的BTcP發(fā)生在12:00-24:00時(shí)，具體見圖1。

圖1 BTcP的時(shí)間分布

2.3 BTcP的晝夜節(jié)律分析 患者平均BTcP發(fā)作呈現(xiàn)晝夜節(jié)律，計(jì)算平均角轉(zhuǎn)換為時(shí)間，即在15:52達(dá)到峰值，集中趨勢(r)為0.204，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。擬合余弦曲線如圖2所示。

圖2 BTcP晝夜節(jié)律曲線

根據(jù)腫瘤類型進(jìn)行亞組分類，不同類型腫瘤患者BTcP的發(fā)作同樣呈現(xiàn)晝夜節(jié)律的變化，其中肺癌患者BTcP的峰值是16:06，肝癌患者是8:52，食管癌是15:16，胃癌是16:53，結(jié)直腸癌患者是在16:27出現(xiàn)BTcP峰值。具體擬合余弦曲線如圖3所示。

圖3 不同腫瘤患者BTcP晝夜節(jié)律曲線

3 討論

3.1 癌癥晚期住院患者BTcP存在晝夜節(jié)律 生物節(jié)律是所有生命活動(dòng)均按一定時(shí)間順序、周而復(fù)始地發(fā)生變化的節(jié)律。根據(jù)變化周期的時(shí)間不同，生物節(jié)律可以分為年節(jié)律、月節(jié)律和晝夜節(jié)律[8]。晝夜節(jié)律是由機(jī)體內(nèi)的生物鐘產(chǎn)生，生物鐘由傳入通路、中央振蕩器和傳出通路等三大部分組成。傳入通路將感受到的外界信息傳遞給中央振蕩器，經(jīng)過中央振蕩器整合后，經(jīng)傳出通路傳遞給靶器官，從而表現(xiàn)出晝夜節(jié)律性的生理活動(dòng)現(xiàn)象[9]。有學(xué)者研究了疾病發(fā)作時(shí)間與晝夜節(jié)律之間的關(guān)系：Rallidis等[10]對希臘地區(qū)≤35歲的急性ST段抬高型急性心肌梗死患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其高發(fā)時(shí)間段為06:01-12:00。法國一項(xiàng)對41 398名白天工作的成年人的前瞻性研究[11]發(fā)現(xiàn)，“晚食者”(指那些在晚上9:30后進(jìn)食的人)患乳腺癌和前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。癌癥癥狀諸如疼痛等可以改變患者的休息-活動(dòng)節(jié)律，反之被破壞的休息-活動(dòng)節(jié)律也可能增加癌癥患者的痛覺感受。

本研究結(jié)果表明，癌癥晚期住院患者的平均BTcP的發(fā)生存在晝夜節(jié)律，與Saini等[12]的研究結(jié)果是一致的，但不同類型腫瘤患者的平均BTcP峰值的出現(xiàn)時(shí)間存在一定的差異。其中，肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、食管癌患者的平均BTcP峰值均出現(xiàn)在16：00左右，而肝癌患者的平均BTcP峰值出現(xiàn)在8:52。且與其他類型腫瘤患者相比，肺癌患者的平均BTcP晝夜節(jié)律性較弱。分析平均BTcP的晝夜節(jié)律的原因，可能與以下三種機(jī)制有關(guān)[12]：(1)人的生理活動(dòng)存在晝夜節(jié)律；(2)疼痛敏感性存在晝夜節(jié)律；(3)藥物藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)也存在晝夜節(jié)律。

在Saini等[12]的研究中，60%的BTcP發(fā)生在10:00到18:00之間，平均峰值出現(xiàn)在10:00點(diǎn)，也就是人的生理活動(dòng)度最大的時(shí)刻，本研究結(jié)果與其存在較大差異，分析其原因能有以下幾個(gè)：(1)研究對象的納入標(biāo)準(zhǔn)存在差異，Saini等[12]的研究要求患者具有辨別事件性BTcP和自發(fā)性BTcP的能力；(2)BTcP的評(píng)估工具存在差異，Saini等[12]的研究中使用的是意大利版爆發(fā)痛評(píng)估問卷；(3)BTcP的記錄存在差異，Saini等[12]的研究中通過患者自主記錄的BTcP日記獲取BTcP的頻次和時(shí)間。而在本研究中，61.23%的BTcP發(fā)生在12：00-24:00時(shí)，平均峰值出現(xiàn)在15:52。根據(jù)人體的生物鐘理論，早晨是內(nèi)源性甾體激素分泌高峰，也是甾體激素受體密度高峰；夜間出現(xiàn)低谷效應(yīng)，這與BTcP的晝夜節(jié)律時(shí)間分布是相符的。另一方面，內(nèi)啡肽和內(nèi)源性大麻素是體內(nèi)重要的疼痛控制物質(zhì)，它們的止痛效應(yīng)也存在晝夜節(jié)律[13]。而且，相對上午的集中治療，下午是住院患者活動(dòng)度較大的時(shí)間。除此之外，晚間患者開始進(jìn)入睡眠狀態(tài)，周圍環(huán)境開始趨于安靜平和，外界干擾的刺激也大大減少，這些都使患者對疼痛的注意力更加集中，從而使其對疼痛的敏感性增強(qiáng)。此外，由于這個(gè)時(shí)間段醫(yī)護(hù)人員的人力相對不足，可能無法給予患者全面、多方位的措施來緩解其疼痛感受，可能會(huì)增加BTcP的發(fā)生。

3.2 對改進(jìn)疼痛護(hù)理效果的啟示 目前，關(guān)于BTcP的治療大多是在患者出現(xiàn)并報(bào)告疼痛后再給予解救藥物，使得疼痛的緩解具有滯后性。因此，BTcP的晝夜節(jié)律研究對于改進(jìn)疼痛護(hù)理效果的啟示，一方面，有必要根據(jù)患者第一次BTcP的發(fā)作時(shí)間，推測患者BTcP的節(jié)律曲線，指導(dǎo)患者調(diào)整基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛藥物的服藥時(shí)間，使藥物高血藥濃度的時(shí)間恰好能覆蓋患者BTcP的時(shí)間，從而預(yù)防和減少BTcP的發(fā)生；另一方面，由于BTcP的峰值發(fā)生在一天中的既定時(shí)間段內(nèi)，所以提前給予一定額外劑量的即釋嗎啡，特別是對于事件性BTcP，也是有利于預(yù)防BTcP的發(fā)生。

3.3 本研究的局限性 本研究樣本量來源較單一，未來應(yīng)該在多中心、更大樣本量基礎(chǔ)上驗(yàn)證住院患者BTcP的晝夜節(jié)律性；并通過前瞻性隨機(jī)臨床研究測試根據(jù)特定患者BTcP模式的短效阿片類給藥能否增強(qiáng)患者24 h的鎮(zhèn)痛效果。

4 小結(jié)

癌癥晚期住院患者的平均BTcP的發(fā)生存在晝夜節(jié)律，峰值出現(xiàn)在下午晚些時(shí)間，為預(yù)防BTcP的發(fā)生提供了理論依據(jù)，可以通過識(shí)別BTcP的發(fā)作模式進(jìn)行基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛藥物的服用時(shí)間調(diào)整，以利于預(yù)防和減少BTcP的發(fā)生。