2型糖尿病及降糖藥物與癌癥發(fā)生關系的研究進展

張瑩瑩，李明龍，陳海燕

(1山東大學附屬省立醫(yī)院，濟南250021；2萊蕪鋼鐵集團有限公司醫(yī)院)

流行病學統(tǒng)計資料[1]顯示，2型糖尿病患者中某些癌癥的患病率較未患糖尿病人群明顯增加，如肝癌、子宮內膜癌、胰腺癌、乳腺癌、結/直腸癌等。Chen等[2]薈萃分析發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者中多個部位的癌癥死亡風險顯著增高。2型糖尿病與癌癥之間互相作用、影響,但具體作用機制仍未明了。目前對于2型糖尿病與癌癥之間關系的探討主要集中于糖尿病病因、生物學機制及降糖藥物等方面，因病因方面的探討已經(jīng)有多篇文獻報道,現(xiàn)著重從生物學機制及降糖藥物兩方面對相關文獻進行綜述。

1 2型糖尿病與癌癥發(fā)病的關系

2型糖尿病導致癌癥發(fā)生風險增加與多種發(fā)病機制相關，主要與2型糖尿病患者存在胰島素抵抗、高胰島素血癥狀態(tài)、長期的高血糖狀態(tài)以及慢性炎癥反應等多種生物學機制的作用有關。

1.1 高胰島素血癥與胰島素抵抗 胰島素是受內源性或外源性的物質諸如葡萄糖等的刺激后，由胰腺內分泌部的胰島β細胞所產(chǎn)生的體內惟一的一種可以發(fā)揮降糖作用的激素。胰島素主要的生理作用是促使葡萄糖合成糖原、脂肪、蛋白質類物質的效率增加，從而降低血糖。當上述胰島素作用機制因各種原因而減弱時，即葡萄糖攝取和利用效率降低，血糖水平便會相應增加。同時，機體可以代償性分泌并釋放過多的胰島素而產(chǎn)生高胰島素血癥狀態(tài)，以維持機體血糖的穩(wěn)定。多項薈萃分析[3]表明，胰島素抵抗與多種癌癥的發(fā)病風險增加有關，如結/直腸癌、胰腺癌、乳腺癌和子宮內膜癌等。

胰島素在癌癥發(fā)生中的作用主要與胰島素受體、胰島素樣生長因子(IGF)受體和胰島素樣生長因子本身有關。實驗[4]表明，多種腫瘤細胞中的胰島素受體、IGF受體及其混合受體均有過度表達，腫瘤細胞還具有產(chǎn)生胰島素/胰島素樣生長因子-1(IGF-1)受體的能力，這些受體可被胰島素、IGF-1、IGF-2激活。高胰島素血癥可抑制肝臟生成IGF結合蛋白，使血液中游離IGF-1增加，IGF-1對靶細胞具有促進增殖、抗凋亡作用，比胰島素的促有絲分裂作用強多倍[5]，血液中胰島素及IGF-1水平顯著升高，并與其受體結合后可通過促進細胞的有絲分裂促進腫瘤細胞增殖和轉移以及血管的生成[6]。

1.2 高血糖狀態(tài) 高血糖與癌癥的發(fā)病風險呈正相關，尤其是消化道癌癥，高血糖被認為是癌癥的獨立危險因素[7]。正常細胞在有氧狀態(tài)下主要通過氧化磷酸化即三羧酸循環(huán)途徑為機體提供能量，而許多癌細胞在有氧狀態(tài)下主要依賴糖酵解途徑獲得能量，即Warburg效應[8]。癌細胞對葡萄糖攝取率和糖代謝率均較高，因此高血糖環(huán)境可能為這些癌細胞的存活和增殖提供必要條件。高血糖的增殖作用與葡萄糖受體、蛋白激酶C和過氧化物酶體增殖物激活受體α以及表皮生長因子等多種物質在惡性腫瘤細胞中的過度表達有關。

持續(xù)的高血糖狀態(tài)不僅可以促進惡性腫瘤細胞的增殖，而且能夠促進腫瘤細胞的轉移，并促進其抗凋亡機制。其抗凋亡的作用主要是由于血糖水平升高后，使能降解缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)的脯氨酰羥化酶水平明顯降低，作為維持腫瘤細胞存活的關鍵調節(jié)因子，HIF-1α的水平明顯升高后可使腫瘤細胞的抗凋亡能力增強。此外，高血糖環(huán)境還可顯著增加惡性腫瘤細胞的侵襲能力，主要通過上皮向間充質轉化過程實現(xiàn)[9]。

1.3 慢性炎癥反應 糖尿病導致的慢性炎癥促進腫瘤發(fā)生的機制目前尚不完全明確。2型糖尿病與肥胖密切相關，而肥胖可促進脂肪組織的慢性炎癥反應，脂肪組織作為活躍的內分泌器官，可產(chǎn)生游離脂肪酸、白介素-6、腫瘤壞死因子-α、瘦素、C反應蛋白等炎癥標志物[10]，從而使機體處于長期的慢性炎癥狀態(tài)。越來越多的證據(jù)表明，慢性炎癥與癌癥的風險增加有關，多種炎性介質存在于腫瘤細胞的微環(huán)境中，這些炎性介質可調節(jié)基質細胞和腫瘤細胞的增殖、生長、信號傳遞和分化等過程，從而影響腫瘤的形成與進展[11]。

除以上因素外，2型糖尿病患者免疫功能受損、遺傳易感因素、精神因素、某些維生素等微量元素缺乏等在惡性腫瘤的發(fā)生過程中也發(fā)揮了重要作用。

2 糖尿病降糖藥物與癌癥發(fā)生的關系

降糖藥物為糖尿病最主要的治療方法，其可影響細胞的生長、增殖和代謝等過程，進而影響細胞的潛在致癌性。不同種類降糖藥物具有不同的作用機制，其對癌癥發(fā)生發(fā)展風險的影響也存在一定差異。

2.1 雙胍類 雙胍類中的代表藥物為二甲雙胍，屬胰島素增敏劑，可改善胰島素抵抗，現(xiàn)被推薦為治療2型糖尿病的基礎用藥。近年研究[12，13]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍不但可以使糖尿病患者的血糖下降，在降低糖尿病患者某些惡性腫瘤的發(fā)病風險上也具有一定效果，如胰腺癌、結/直腸癌等。二甲雙胍的主要藥理作用是通過抑制肝葡萄糖輸出，改善外周組織對胰島素的敏感性、增加對葡萄糖的攝取和利用而降低血糖及胰島素水平。此外，二甲雙胍可通過激活一磷酸腺苷活化的蛋白激酶信號系統(tǒng)后，使癌細胞中mTOR信號減少，導致蛋白質合成減少，癌細胞增殖降低[14]，從而使惡性腫瘤的發(fā)病風險明顯下降。

2.2 噻唑烷二酮類 此類的降糖藥物可以激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)，從而使組織細胞對胰島素的敏感性增強。有研究[15]表明，噻唑烷二酮類藥物尤其是曲格列酮和西格列酮可能通過PPARγ誘導癌細胞的細胞周期阻滯、分化和凋亡，從而發(fā)揮其抗腫瘤作用。然而尚有文獻報道吡格列酮則可增加糖尿病患者膀胱癌的患病風險，因此不同種類的噻唑烷二酮類降糖藥對癌癥的影響也有所不同。

2.3 磺酰脲類 磺酰脲類降糖藥屬于促胰島素分泌劑，主要作用于胰島β細胞膜上的ATP敏感的鉀離子通道，促進鈣離子內流及細胞內鈣離子濃度升高，從而促進胰島素釋放，使血糖下降。目前關于磺脲類對腫瘤風險的影響尚存在爭議，多數(shù)認為磺脲類藥物可能會增加糖尿病患者的腫瘤風險，不同種類磺脲類藥物對糖尿病患者癌癥風險的影響也不同?；请孱愃幬锎龠M胰島素水平升高，可能具有促腫瘤活性，然而其關閉鉀離子通道的作用則被認為與抗腫瘤效應存在一定關聯(lián)[16]。

2.4 外源性胰島素 外源性胰島素主要通過直接增加胰島素水平發(fā)揮降糖作用，有研究認為胰島素可增加糖尿病患者癌癥的患病風險，Karlstad等[17]通過對糖尿病患者胰島素使用與相關癌癥風險的隊列分析和病例對照研究進行系統(tǒng)回顧和Meta分析，發(fā)現(xiàn)與非胰島素使用者相比，使用胰島素的糖尿病患者患前列腺癌的風險降低，肝、胰、腎、胃和呼吸道惡性腫瘤的風險增加。甘精胰島素可降低結腸癌的患病風險,而增加乳腺癌的患病風險。而一項臨床隊列研究[18]則發(fā)現(xiàn)甘精胰島素治療組與NPH治療組腫瘤風險差異無統(tǒng)計學意義，甘精胰島素并不增加腫瘤發(fā)病風險?？傮w而言，目前尚無充分證據(jù)證明胰島素及胰島素類似物會增加糖尿病患者患癌的風險，還需要更多長期前瞻性研究來證實胰島素及其類似物與惡性腫瘤發(fā)病風險的關系。

2.5 胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑與二肽酰肽酶-4(DPP-4)抑制劑 GLP-1受體激動劑可促胰島素分泌并減少胰高血糖素的分泌，DPP-4抑制劑則通過抑制降解GLP-1的酶DDP-4以提高GLP-1的水平。由于兩類藥物的臨床應用時間較短，目前關于二者對癌癥風險的影響尚無一致結論。一些研究[19]發(fā)現(xiàn)，GLP-1激動劑或DDP-4抑制劑的應用可導致胰腺癌和甲狀腺癌的風險增加，Monami[20]等則發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動劑不增加胰腺炎及胰腺癌的風險，與膽石癥的風險增加有關。兩類降糖藥物與惡性腫瘤的臨床關系仍需更多長期前瞻性研究以證實。

綜上所述，2型糖尿病的多種病理生理機制如胰島素抵抗、高胰島素血癥、高血糖狀態(tài)和肥胖相關的慢性炎癥等均可促進癌癥的發(fā)生發(fā)展。降糖藥物在治療糖尿病的同時可改變癌癥的發(fā)病及死亡風險，不同種類的降糖藥物對惡性腫瘤的作用也不盡相同。因此，更多的臨床及基礎研究尚有待開展，以探討二者之間的確切相關性，從而提高許多惡性腫瘤的早期診斷率，并有助于改善癌癥患者的預后。