中藥芪仙苡醬煎口服治療脾虛濕蘊型潰瘍性結(jié)腸炎療效及患者的血清炎癥和氧化應激指標變化觀察

薛曄，曹志群，周曉鳳，張新

(山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，濟南250014)

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種臨床常見的炎癥性腸病，重癥患者常伴有高熱及中毒癥狀。UC是世界衛(wèi)生組織列出的難治性疾病之一，且存在癌變風險。近年，我國及全球UC的發(fā)病率均呈逐年上升趨勢[1]。目前UC發(fā)病機制復雜且尚未明確。研究[2]發(fā)現(xiàn)，炎癥和抗炎因子平衡失調(diào)、氧自由基損傷是導致UC的重要原因。UC屬中醫(yī)學中的“下利”、“泄瀉”、“便血”、“痢疾”等范疇，曹志群教授經(jīng)30年臨床實踐認為，本病多本虛標實，脾虛為本、濕熱為標，脾氣虧虛、水濕不化、濕熱中阻、下注腸道導致UC發(fā)生。中醫(yī)藥治療UC效果甚佳，治則以益脾扶正、清熱化濕、涼血止血為主。自擬芪仙苡醬煎重用補脾益氣、托毒生肌的黃芪，以及止痢截瘧、收斂止血的仙鶴草為君藥，輔以健脾破毒消腫的薏苡仁，以及清熱解毒、排膿破血的敗醬草為臣藥，以補脾益氣、清熱祛濕、調(diào)氣和血。本研究中，我們采用芪仙苡醬煎治療105例脾虛濕蘊型UC患者，取得較好療效?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2016年1月～2017年12月山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院收治的脾虛濕蘊型UC患者105例。納入標準：①符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2012年 廣州)》[3]中關(guān)于UC的西醫(yī)診斷標準；②符合《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[4]中關(guān)于UC脾虛濕蘊證的中醫(yī)診斷標準；③年齡在16～70周歲之間的患者；④自愿參加本臨床研究，且能充分理解并積極配合的患者。排除標準：①入組前4周內(nèi)使用過免疫抑制劑、類固醇激素、抗生素的患者；②對美沙拉嗪或水楊酸制劑過敏及過敏體質(zhì)的患者；③有嚴重并發(fā)癥，如中毒性巨結(jié)腸、腸穿孔、腸梗阻、結(jié)腸癌等的患者；④有嚴重的肝腎功能損傷、心腦血管疾病的患者；⑤有結(jié)腸手術(shù)史的患者；⑥精神或法律上的殘疾患者；⑦妊娠或正準備妊娠的婦女、哺乳期婦女。采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為治療組和對照組，治療組52例，脫落2例，男21例、女29例，年齡16～69(39.78±13.42)歲，病程3～9年，其中輕度15例、中度29例、重度6例；對照組53例，脫落3例，男22例、女28例，年齡28～60(38.95±11.76)歲，病程2～9年，其中輕度13例、中度32例、重度5例。兩組年齡、性別、病情差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 芪仙苡醬煎應用方法 治療組給予芪仙苡醬煎，水煎服，日1劑，分早晚2次空腹口服。芪仙苡醬煎:黃芪30 g、仙鶴草30 g、薏苡仁30 g、敗醬草18 g、當歸12 g、烏梅9 g、炒地榆15 g、椿根皮15 g、紅藤24 g、蓮子肉30 g、黃連9 g、木香9 g、苦參9 g(所有中藥由山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院藥房提供)。煎煮方法：將1劑中藥飲片加入300 mL水浸泡60 min，武火煮沸后，改用文火煎煮30 min，濾出第一煎藥液備用。將中藥飲片中加入300 mL水再次煎煮，武火煮沸后，改用文火煎煮20 min。兩次煎得的藥液混勻，分成兩等份，分別在上午8點和下午8點服用。對照組給予美沙拉嗪緩釋顆粒(上海愛的發(fā)制藥有限公司生產(chǎn)，批準文號:國藥準字H20143164)，4 g/d，分4次口服。療程均為1個月。

1.3 療效評價 ①臨床療效：患者分別于治療前、治療后1個月進行臨床療效比較，依據(jù)中華醫(yī)學會消化病學分會炎癥性腸病學組制定的《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2012年，廣州)》[3]臨床療效標準可分為緩解、有效、無效3類。②中醫(yī)證候評分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》(2002年)對中醫(yī)主要證候(腹瀉、腹痛、黏液血便、里急后重)進行半定量評分。③Baron評分：參照結(jié)腸黏膜病變Baron評分[5，6]對黏膜病變情況進行評價。④改良Mayo總評分[7]：改良Mayo總評分中，觀察指標主要涉及排便次數(shù)、便血情況、內(nèi)鏡表現(xiàn)及醫(yī)師評估4個方面，各項評分之和即為Mayo評分總分,得分越高則病情越嚴重。3～5分為輕度、6～10分為中度、11～12分為重度。

1.4 血清炎癥及氧化應激指標的檢測 采用ELISA法檢測兩組治療前后的血清C反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)、氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 ①臨床療效：治療組緩解、有效、無效分別為19(38%)、26(52%)、5例(10%)，有效率為90%；對照組分別為10(20%)、28(56%)、12例(24%)，有效率為76%。兩組有效率比較，χ2=5.75，P=0.056。 ②主要中醫(yī)證侯評分：治療前，兩組腹瀉、腹痛、黏液膿血、里急后重評分及中醫(yī)證侯總評分比較，P均>0.05；治療后，兩組上述指標均較治療前降低(P均<0.01)，以治療組為著(P均<0.05)，見表1。③Baron評分：治療組治療前、后腸鏡下Baron評分分別為(5.70±2.121)、(2.40±1.916)分，對照組分別為(5.83±2.314)、(3.21±1.974)分；治療前，兩組Baron評分比較，P均>0.05。治療后，兩組Baron評分均較治療前降低，以治療組為著(P均<0.05)。④改良Mayo總評分；治療組治療前、后改良Mayo總評分分別為(7.22±2.460)、(2.50±2.112)分，對照組分別為(7.54±2.243)、(3.46±1.987)分。治療前，兩組改良Mayo總評分比較，P均>0.05。治療后，兩組改良Mayo總評分均較治療前降低，以治療組為著(P均<0.05)。

表1 兩組主要中醫(yī)證侯評分(分，

2.2 兩組血清CRP、ESR、SOD、MDA水平比較 治療前，兩組血清CRP、ESR、SOD、MDA水平比較，P均>0.05；治療后，兩組血清CRP、ESR、MDA水平均降低、SOD水平升高，以治療組為著(P均<0.01)，見表2。

表2 兩組血清CRP、ESR、SOD、MDA水平

3 討論

UC多見腹痛、腹瀉、黏液膿血便及里急后重，結(jié)腸鏡和病理學檢查是診斷UC的金標準。西藥以氨基水楊酸類藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑及生物制劑等為主，但復發(fā)率高，有不良作用，可能有藥物依賴、影響機體免疫監(jiān)視功能、增加腫瘤發(fā)生率等不良反應。本研究中對照組采用的美沙拉嗪不良作用較小，目前是治療UC的主要藥物之一?，F(xiàn)代研究[8]表明，中醫(yī)中藥辯證治療UC可減少長期口服西藥引發(fā)的不良事件，提高臨床療效，并減少復發(fā)率。

臨床UC以脾虛濕蘊證居多[9]，其基本病機為脾虛日久、濕熱蘊結(jié)腸道、氣機阻滯、久傷腸絡。曹志群教授認為脾胃氣虛是UC的根本病機，“內(nèi)傷脾胃，百病由生”，因而重用黃芪，補脾益氣、托毒生肌，“行血則便膿自愈”，氣充則血行，血行則瘀散。仙鶴草止痢截瘧，收斂止血，并助黃芪補虛；薏苡仁破毒消腫，健脾以止UC之“痰瀉”，配以敗醬草清熱解毒，排膿破血；當歸相配調(diào)和營血，補血活血，調(diào)節(jié)UC患者高凝狀態(tài)；地榆涼血止血，解毒斂瘡；紅藤助當歸補血，并能行血，有“去瘀血，生新血”之功效；烏梅，為歷代醫(yī)家治療“下利”常用藥物，固澀大腸止血痢；黃連“主腸癖腹痛下痢”，是清熱藥中惟一功兼止瀉之藥，尤善用于濕熱瀉?。荒鞠闵仆ù竽c之滯氣，“調(diào)氣則后重自除”；椿根皮、苦參清熱解毒，涼血止痢，蓮子肉能健脾燥濕止瀉，“厚腸胃……止脾泄瀉久痢”。諸藥相配以氣血并治,通因通用,共奏補脾益氣、調(diào)氣和血、清熱燥濕之功。本研究結(jié)果顯示,治療后，兩組腹瀉、腹痛、黏液膿血、里急后重癥狀評分及中醫(yī)證侯總評分均較治療前降低，以治療組為著；治療后，兩組Baron評分、改良Mayo總評分均較治療前降低，以治療組為著；提示芪仙苡醬煎治療脾虛濕蘊型UC療效優(yōu)于美沙拉嗪。

現(xiàn)代藥理學研究[10]證明，黃芪可從多種途徑減輕腸道炎癥，下調(diào)ICAM-1和VCAM-1表達，降低UC大鼠MPO、IL-1β、TNF-α、DAO水平，升高雙歧桿菌﹑乳酸桿菌數(shù)量，降低腸球菌﹑腸桿菌數(shù)量，調(diào)節(jié)腸道菌群[11]，削弱DC的抗原呈遞功能，促進CD4+T細胞向Treg細胞分化,抑制過度激活的免疫應答，從而降低ZO-1、TNF-α、IL-6水平，降低腸道通透性，以緩解UC。仙鶴草可鎮(zhèn)痛抗炎，其正丁醇提取物可通過抑制NO合成酶來抑制NO合成，以發(fā)揮抗炎作用[12，13]；敗醬草通過抗氧化應激從而治療UC大鼠[14]；地榆能夠通過降低IL-1β，升高IL-10水平,下調(diào)NF-κB p56蛋白活性，從而改善UC大鼠的腸道黏膜損傷[15]。薏苡仁可以降低促炎因子IL-6和增加抑炎因子IL-10的表達，調(diào)節(jié)促炎因子與抗炎因子間的平衡而發(fā)揮其抗炎作用[16]；當歸能有效抗炎、抗血小板聚集及血管生成[17]。烏梅能通過提高UC小鼠結(jié)腸組織中SOD活性、降低MDA含量，從而發(fā)揮治療作用[18]。

CRP和ESR均是臨床常用的非特異性急性炎癥標志物，是UC臨床嚴重程度和疾病發(fā)展變化的判斷指標。CRP是一種肝臟合成的急性非特異性蛋白質(zhì)，在組織受損時會持續(xù)升高，有研究[19]顯示，急性腸炎受累腸段的血管內(nèi)皮細胞、單核-巨噬細胞及吞噬細胞產(chǎn)生的炎癥因子等介質(zhì)進入肝臟，誘導肝臟產(chǎn)生大量CRP，從而刺激炎性反應的發(fā)生。ESR快慢與血漿黏度有關(guān)，患者血漿中纖維蛋白原、球蛋白增加，清蛋白及紅細胞減少，各種蛋白的比例改變，從而血漿黏度改變，紅細胞受到的阻力減小，促使紅細胞聚集，ESR加快。SOD是氧自由基的特異性降解酶，可通過清除機體內(nèi)的氧自由基而減輕細胞和組織的氧化應激程度；MDA是脂質(zhì)過氧化的最終產(chǎn)物，是反映脂質(zhì)過氧化損傷程度的標志物。氧自由基清除能力下降、氧自由基產(chǎn)生過多是導致UC患者腸道組織損傷和潰瘍形成的重要原因之一[20]。SOD是機體清除氧自由基的主要降解酶, NO過度生成會導致SOD含量下降, 降低其清除氧自由基的能力；且當自由基過多時會導致生物膜的脂質(zhì)過氧化, 不斷破壞酶的正常結(jié)構(gòu)及功能。LPO是細胞膜上由氧自由基引發(fā)的一種產(chǎn)物, 其主要分解產(chǎn)物MDA將嚴重損害腸道黏膜, 引起細胞壞死, 形成潰瘍[21]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組血清CRP、ESR、MDA水平均降低、SOD水平升高，以治療組為著。提示芪仙苡醬煎可能是通過降低結(jié)腸黏膜的炎癥反應和氧化應激反應而對脾虛濕蘊型UC患者起治療作用的。

綜上所述，中藥芪仙苡醬煎對脾虛濕蘊型UC有較好臨床療效，并有效減輕患者結(jié)腸的炎癥反應和氧化應激反應，改善黏膜損傷程度，但是具體機制需要進一步研究。