從屈服到征服人類與肝炎病毒的千年激斗

□文/張昊

肝炎是一種常見的傳染性疾病，兩千年前的古希臘醫(yī)學(xué)典籍中就有明確的肝炎癥狀和肝炎疫情描述。鑒于科學(xué)家已在類人猿化石中找到了與現(xiàn)代肝炎病毒極為類似的遠(yuǎn)古肝炎病毒，可以毫不夸張地說，人類與這些致病微生物的斗爭貫穿了整個人類文明史。

然而，直到20世紀(jì)，人類才擁有了分辨各種肝炎病毒病原的能力。在此基礎(chǔ)上，對肝炎的治療和免疫才成為現(xiàn)實(shí)。人類對肝炎的認(rèn)識和征服過程，是20世紀(jì)人類抗疫史上輝煌的一筆。

供圖/銳景創(chuàng)意

從敵暗我明到曙光初現(xiàn)

在肝炎病毒曾經(jīng)肆虐的數(shù)千年間，人類一直對其毫無辦法，這主要有兩方面原因。第一，人類在當(dāng)時完全不清楚導(dǎo)致肝炎的致病元兇是什么；第二，基于第一點(diǎn)原因，人類也基本沒有有效的治療藥物或者基于現(xiàn)代免疫醫(yī)學(xué)的預(yù)防方法。

事情的轉(zhuǎn)機(jī)發(fā)生在第二次世界大戰(zhàn)期間。當(dāng)時，參戰(zhàn)各方都投入了巨大的兵力，隨之而來的肝炎大流行也頻繁襲擊各國軍隊。而且，各國軍隊中的肝炎流行趨勢還有著明顯的差異，這種差異讓醫(yī)學(xué)工作者開始初步意識到肝炎病毒的不同傳播方式和分類。

以后勤保障良好的美國軍隊為例，美軍士兵一旦在戰(zhàn)爭中受傷，往往可以得到及時的救護(hù)。那時，輸血療法已經(jīng)在外科手術(shù)中得到廣泛采用，各種血液制品也被源源不斷地送往前線。美軍隨軍醫(yī)生就發(fā)現(xiàn)，接受過應(yīng)急輸血治療的兵員有時會發(fā)生群體性肝炎感染事件。這似乎給出一種暗示，血液中存在的某種致病微生物是輸血性肝炎感染的元兇。

另一方面，亞非等國的參戰(zhàn)軍隊往往沒有很好的后勤保障，飲用水和食物的缺乏都可能成為困擾他們的嚴(yán)重問題，一旦士兵受傷，也很難得到及時的對癥救治?？墒?，與輸血性肝炎癥狀有所不同的傳染性肝炎仍然在部隊中頻繁地暴發(fā)。

這些事實(shí)讓當(dāng)時的醫(yī)學(xué)工作者認(rèn)識到，經(jīng)口傳播和經(jīng)血液傳播可能是肝炎發(fā)生流行的主要途徑，且這兩種肝炎背后可能存在不同的致病機(jī)制。

1947年，經(jīng)口傳播的肝炎被明確地命名為甲型肝炎，而經(jīng)血液傳播的肝炎則被命名為乙型肝炎，人類與肝炎的斗爭進(jìn)入了新階段。

肝臟的主要功能示意圖 供圖/視覺中國

從扭轉(zhuǎn)戰(zhàn)局到乘勝追擊

此后，在肝炎研究領(lǐng)域，人類不斷取得重大突破。

1965年，美國科學(xué)家布隆伯格第一次發(fā)現(xiàn)人類血液中存在著乙肝病毒表面抗原。因?yàn)檫@種抗原是在一個澳大利亞土著人的血清中發(fā)現(xiàn)的，所以被命名為澳大利亞抗原，簡稱澳抗。我們可以簡單地將澳抗理解為一種乙肝病毒所釋放的物質(zhì)，在血液中發(fā)現(xiàn)澳抗也就意味著遭到了乙肝病毒的感染。1970年，英國科學(xué)家丹納等人利用電子顯微鏡觀察到了乙肝病毒的真實(shí)形態(tài)——一種直徑為42納米左右的顆粒狀病毒，分為核心和外殼兩部分。

1973年，科學(xué)家利用電子顯微鏡在急性發(fā)作期患者的糞便中發(fā)現(xiàn)了甲肝病毒，經(jīng)口傳播的肝炎病原也開始水落石出，此時距離人類命名甲肝、乙肝已過去20多年了。

隨后，科學(xué)家又注意到，在甲肝和乙肝之外，還存在著數(shù)種流行性肝炎。1977年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一些乙肝患者身上同時存在另一種肝炎病毒，這就是丁肝病毒。丁肝病毒結(jié)構(gòu)不完全，無法脫離乙肝病毒而獨(dú)立存活，一旦同時感染乙肝和丁肝，發(fā)生急性肝功能障礙的概率會大大增加。幸運(yùn)的是，丁肝病毒在世界上的流行區(qū)域非常局限，在整個亞洲范圍內(nèi)都極為罕見。此外，經(jīng)口傳播的戊肝病毒和經(jīng)血液傳播的丙肝病毒分別于1983年和1989年被發(fā)現(xiàn)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)接近征服病毒性肝炎

目前的數(shù)據(jù)顯示，在醫(yī)療條件相對先進(jìn)的國家，各型肝炎中，甲肝、丙肝和戊肝都有很高的治愈可能，絕大多數(shù)患者經(jīng)過治療，體內(nèi)的病毒都可以被完全清除，實(shí)現(xiàn)真正意義上的痊愈。而乙肝目前仍然是醫(yī)學(xué)研究和藥物開發(fā)的焦點(diǎn)，這是因?yàn)榇蠹s95%的幼年期患者和大約5%的成人患者，在被乙肝病毒感染后可能發(fā)展為慢性乙肝。

供圖/銳景創(chuàng)意

成年人感染乙肝后，大部分會在急性感染期過后得到完全康復(fù)，很多人甚至完全不會顯現(xiàn)癥狀。然而一旦轉(zhuǎn)為慢性乙肝，徹底清除體內(nèi)乙肝病毒將變得非常困難，最終將有20%左右的慢性乙肝患者出現(xiàn)肝硬化甚至肝癌。目前，慢性乙肝的完全治愈率仍然極低，實(shí)現(xiàn)將體內(nèi)乙肝病毒徹底清除的目標(biāo)仍然非常困難。

乙肝病毒如此難以根除，是因?yàn)樗嬖谝幌盗刑厥獾纳頇C(jī)制。其中，最為主要的原因有兩點(diǎn)。首先，人體中的乙肝病毒不光進(jìn)行自身的繁殖，還會不斷地將成分與自己外殼相同的表面蛋白（抗原）釋放到人體血液中。這種表面蛋白本身沒有傳染能力，但是數(shù)量極為龐大，1個乙肝病毒釋放出的表面蛋白顆粒就有1 000個之多。正常情況下，人體免疫系統(tǒng)本應(yīng)識別出此類異體來源的物質(zhì)，并將其清除。但乙肝病毒采取了以量取勝的狡猾策略，讓免疫系統(tǒng)無法同時應(yīng)對如此多的抗原物質(zhì)，真正的乙肝病毒也就因此逍遙法外了。

其次，即便是人體免疫系統(tǒng)能夠清除所有的病毒顆粒，乙肝病毒仍有一套終極武器來維持在人體內(nèi)的感染。乙肝病毒在進(jìn)入人體細(xì)胞后，病毒DNA能夠進(jìn)入細(xì)胞核，形成共價、閉合、環(huán)狀DNA分子，作為制造病毒顆粒的基本模板。一旦乙肝病毒在人體形成慢性感染，即成功將這些DNA分子埋入人體細(xì)胞核，被感染的細(xì)胞幾乎無法將其清除出去，免疫系統(tǒng)稍有放松，病毒就會卷土重來。

幸運(yùn)的是，乙肝疫苗自20世紀(jì)80年代被開發(fā)以來，不斷得到改良，全球范圍內(nèi)針對新生兒的乙肝疫苗接種已經(jīng)有效地遏制了乙肝病毒在人際間的傳播。全球范圍內(nèi)5歲以下兒童的乙肝病毒感染流行率已經(jīng)降低到1%左右，發(fā)達(dá)國家可能還要更低。而且隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，我們已經(jīng)可以很好地控制感染者體內(nèi)的乙肝病毒，令它們失去感染能力，令慢性乙肝感染者血液中的病毒含量低至無法檢測的水平，即獲得所謂的臨床治愈。相信終有一天，人類能夠?qū)⒙愿腥菊唧w內(nèi)的乙肝病毒完全清除，從而真正戰(zhàn)勝這種與人類斗爭了千年的疾病。

乙肝疫苗 供圖/視覺中國