取代硫脲衍生物的抗菌活性研究進展

張解和，孟 歌

（1.皖南醫(yī)學院，安徽 蕪湖 241002；2.復旦大學化學系，上海 200433）

在生物活性的研究領域,作為一類廣譜有機化合物,硫脲類衍生物已受到了越來越多藥學家的廣泛關(guān)注[1].研究表明,硫脲類化合物具有良好的生物活性,包括抗細菌,抗真菌,抗腫瘤,抗寄生蟲,抗瘧疾,抗病毒,抗艾滋病和抗單純皰疹病。

抗細菌或者抗真菌藥物是通過抑制細胞壁的生物合成、影響細菌胞漿通透性、抑制細菌核酸和蛋白質(zhì)的合成來達到抑制細菌生長或者殺滅細菌的作用。長期使用單一抗生素，極可能使細菌產(chǎn)生耐藥性，而不能產(chǎn)生有效的抗菌活性。因此，尋找高效、有效的抑菌藥物依然成為人們研究的熱點。在此，我們通過閱讀大量文獻，總結(jié)不同取代基的硫脲衍生物的抗菌活性。

1 烷基/芳基/雜環(huán)-N-取代硫脲衍生物

1.1 單取代硫脲衍生物

根據(jù)硫脲NH取代的官能團的特性，可以分為苯環(huán)單取代衍生物和雜環(huán)單取代衍生物，在抗菌活性方面都有廣泛的研究。

1.1.1 苯基取代硫脲衍生物

2012年，P．Umadevi合成了新型的抗菌活性的硫脲衍生物?；衔?-3金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、沙門桿菌、志賀氏菌都與氨芐西林有相當?shù)目咕钚裕瑢嶒灡砻靼逼S西林對沙門桿菌、志賀氏菌并沒有作用。因此，該類化合物有望成為新一類有效抗菌劑[2]。

圖1 苯基單取代抗菌硫脲衍生物的結(jié)構(gòu)

1.1.2 酰胺取代硫脲衍生物

酰胺單取代的硫脲衍生物，不僅有抗細菌的活性，也具有很好的抗真菌活性。Abdul Jamalabdul Nasser合成化合物4a-4b，4a對金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌的抑菌圈的半徑與環(huán)丙沙星小，具有更高的抗菌活性，而4b與環(huán)丙沙星抗菌活性相似，但是其對銅綠假單胞菌沒有明顯作用。改變吡啶4位相連的苯環(huán)上取代基的結(jié)構(gòu)得到的不同衍生物4a，不如由于4a的3位和5位具有酰胺的結(jié)構(gòu)，4位有對氯苯的結(jié)構(gòu)密切相關(guān)[3]。

圖2 抗菌雜環(huán)單取代硫脲衍生物的結(jié)構(gòu)

1.2 雙取代硫脲衍生物

這類化合物的結(jié)構(gòu)復雜多變，生物活性也比較廣泛，不僅能夠抑制各種細菌色生長，還能殺滅真菌。

1.2.1 雙苯基取代硫脲衍生物

含甲基、甲氧基、三氟甲基取代的苯基，取代硫脲NH所得化合物，具有極高的抗菌活性。Vandana M.Kamble[4]發(fā)現(xiàn)了5a對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都有很好抗菌活性MIC=20μg/mL，與環(huán)丙沙星相當。但是，其沒有抗炎活性，相反5b只有一個-CF3，其抗炎活性遠高于5a(含兩個-CF3)。還發(fā)現(xiàn)了，苯環(huán)F取代的硫脲衍生物也具有很好的抗革蘭氏陽性、陰性菌活性，6a、6b苯環(huán)上分別在2位和4位取代，抑菌活性前者與后者相當，但是抗炎活性相差很大。含有CF3的6c也具有很高的抗菌活性[5]。

圖3 抗菌雙苯基取代硫脲衍生物的結(jié)構(gòu)

1.2.2 苯基、雜環(huán)取代硫脲衍生物

Annunziata Soriente根據(jù)已上市藥物利奈唑胺的結(jié)構(gòu)特征，依據(jù)生物電子等排體原理，將利奈唑胺甲酰胺部分修飾得到硫脲結(jié)構(gòu)，得到了其類似物7，它對金黃色葡萄球菌ATCC 29213的抑菌活性MIC=2μg/mL，與利奈唑胺相似，并且其對耐利奈唑胺的菌株ATCC43300具有很好的抗菌活性，該化合物引起了人們高度的重視，抗菌機制正在研究中[6]。

圖4 利奈唑胺類似物的結(jié)構(gòu)

2 酰基硫脲衍生物

當苯或雜環(huán)甲酮結(jié)構(gòu)取代硫脲的NH所得產(chǎn)物也具有一定的抑菌活性，部分化合物還具有抗真菌活性。

2.1 苯甲酰基硫脲衍生物

磺胺類藥物常用于細菌性感染疾病的治療。Sumera Zaib發(fā)現(xiàn)了一類磺酰胺類硫脲衍生物，8a-c對大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌和弗氏志賀菌的抗菌活性MIC都在0.15-0.32μg/mL之間，8b抑菌活性是環(huán)丙沙星的1-4倍。8c更能抑制多種真菌 A.niger、A.flavus、A.pterus和W.rot生長的作用，抑制活性略小于特比萘芬。該類化合物苯環(huán)上鹵素、硝基等吸電子基的引入有助于其抗菌活性，而脂肪鏈烴增加了其抗真菌活性[7]。

圖5 苯甲酰硫脲衍生物的結(jié)構(gòu)

2.2 雜環(huán)甲?；螂逖苌?/h3>

雜環(huán)類?；螂逯饕形逶s環(huán)吡唑和呋喃類，不同雜環(huán)?；螂宓囊志钚砸哺鞑幌嗤?。Alexandru V.Missir發(fā)現(xiàn)了一類吡唑?；螂宓难苌?a-9m，這些化合物對枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌等菌種抑制活性很弱，抑制活性MIC幾乎都超過1000μg/mL，只有 9d和9f在250-1000μg/mL。這可能與酰胺結(jié)構(gòu)跟生物體內(nèi)各種重要的陽離子結(jié)核，形成復合物的難易程度有關(guān)。該類化合物?；噙B大體積的烷基部分R，不利于酰胺與生物氨基酸殘基形成氫鍵，阻止了生物復合物的形成[8]。之后，I.V.Kulakov[9]接著對?；螂褰Y(jié)構(gòu)進行了優(yōu)化，將大脂肪烴結(jié)構(gòu)換為哌啶環(huán)，含氮雜環(huán)也有含氧呋喃環(huán)代替，結(jié)果發(fā)現(xiàn)9n對常見細菌細胞株有良好的抑制活性MIC在12-18μg/mL，超過慶大霉素MIC在23-25μg/mL。

圖6 雜環(huán)酰硫脲衍生物的結(jié)構(gòu)

3.縮氨基硫脲衍生物

2013年，Pawar RP由雜環(huán)甲醛和不同取代的苯甲醛與硫脲縮合得到一類對稱的硫脲衍生物10a-10d。它們對大腸桿菌、傷寒沙門菌、金黃色葡萄球菌的抑菌圈大小各不相同。10b對上述細菌的抑制活性最強，100 μg/mL下，其抑菌圈為20mm左右，與青霉素相近。同時，該系列所有化合物的抗真菌活性也不盡相同，10a、10c、10d對曲霉A還不能表現(xiàn)抑制作用，10b上述所有菌株都有明顯的抑制活性[10]。

圖7 抗菌縮氨基硫脲衍生物的結(jié)構(gòu)

4.硫脲構(gòu)建雜環(huán)衍生物

由于硫脲的化學性質(zhì)活潑，常用于構(gòu)建多種雜環(huán)，例如五元含氮雜環(huán)、六元嘧啶等，這些雜環(huán)硫脲衍生物也表現(xiàn)出不同的抗菌活性。

4.1 五元雜環(huán)內(nèi)硫脲衍生物

Iraj Nikokar在2013年合成了咪唑類硫脲衍生物11a-d，但是這類化合物具有很低的抑菌活性，與陽性對照的慶大霉素要弱很多[11]?；衔?2a-b是由硫脲合成的三氮唑衍生物，具有很高的生物活性。對炭疽菌和灰霉菌的抑制活在0.3μM、3.0μM、30μM 可達到 90%，與陽性對照藥克菌丹相當。

圖8 抗菌五元雜環(huán)硫脲衍生物的結(jié)構(gòu)

4.2 六元雜環(huán)內(nèi)硫脲衍生物

Mahesh P.Davadra[12]發(fā)現(xiàn)了一個嘧啶類硫脲衍生物13，其對革蘭氏陽性菌、陰性菌，真菌的白假絲酵母菌都有極高的抑制活性?？垢锾m氏陽性和陰性菌活性MIC=62.5μg/mL高于安比西林，抗真菌活性略低于灰黃霉素。后來人們又發(fā)現(xiàn)該類嘧啶并吡喃的化合物具有更廣泛、更強的抑菌活性，14不論是對革蘭氏陽性菌、陰性菌，還是抗真菌活性都很高，比灰黃霉素高出1-2倍。

圖9 抗菌六元雜環(huán)硫脲衍生物的結(jié)構(gòu)

5.氨基硫脲金屬配合物

氨基硫脲及其衍生物能與適合的金屬（第一過渡系金屬離子，鋅、銅、鎳、鎘）形成金屬配合物，配合物不僅有廣泛的抗腫瘤活性，近些年來，人們發(fā)現(xiàn)硫脲金屬配合物能夠破換DNA分子的氫鍵結(jié)構(gòu)，使之斷裂而抑制細菌生長，逐漸用于抗菌活性的研究。P.R.Chetana[13]用硫脲衍生物與CuCl形成的配合物15a和15b相同濃度條件下，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌抑制活性，比硫脲單體具有活性更高。15a和15b對革蘭氏陽性、陰性菌的抑菌圈分別是單體的兩倍和三倍。這是因為，15b對細菌體內(nèi)核酸分子具有更高的清除活性。

圖10 抗菌硫脲金屬配合物的結(jié)構(gòu)

隨著耐藥細菌多樣性的出現(xiàn)，發(fā)展新型且有效的抗菌藥物來降低感染率是迫在眉睫的需求[14]。綜上，不同基團取代的硫脲衍生物對結(jié)核桿菌、革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都具有很好的抑制活性。