不同新輔助化療方案對食管鱗癌MIE術中胸腔部分手術的影響

韓青松 李志鋒 欒艷超 聶蘊韜 陳再利 楊立偉

食管癌是我國常見的惡性腫瘤之一，隨著我國經(jīng)濟的不斷發(fā)展，生活節(jié)奏加快，飲食結(jié)構(gòu)改變等原因，導致發(fā)病率目前呈逐年增加[1,2]，而目前治療食管癌的首選方法仍為手術治療，近年隨著外科技術及手術器械改進，手術水平不斷提高，尤其是快速康復的應用和微創(chuàng)技術實施，使多數(shù)患者術后康復時間，及生活質(zhì)量得到了改善，但僅通過單純手術，患者術后生存率并無明顯改善，效果差強人意，新輔助化療已經(jīng)在很多研究中被證實是有效的[3]?？赏ㄟ^術前新輔助化療降低腫瘤周圍浸潤范圍，降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，增加手術切除機會[4]，通過減少術后并發(fā)癥發(fā)生率，從而延長患者的生存時間[5,6]。目前常用的化療方案為氟類加鉑類、紫衫類加鉑類。不同化療方案具有不同的殺瘤作用，就會有不同的修復機制，因此有可能對于局部腫瘤壞死后修復過程產(chǎn)生影響，從而對于胸腔部分手術操作產(chǎn)生影響。為了研究不同化療方案對微創(chuàng)食管癌切除術(MIE)中胸腔部分手術的影響。我們回顧性分析了經(jīng)過新輔助化療后行MIE的患者的胸部手術情況。通過分析替加氟+奧沙利鉑組及多烯紫杉醇+奧沙利鉑組，化療結(jié)束后2周手術，通過對其胸部手術時間，胸腔術中出血，胸腔引流量及留置胸管時間等相關指標的比較，分析術前不同化療方案對胸腔部分手術的影響是否存差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院胸外科2016至2018年新輔助化療后行MIE的患者46例，其中20例采用替加氟加奧沙利鉑進行術前新輔助化療，26例采用多烯紫杉醇加奧沙利鉑，化療結(jié)束后2周進行手術[7,8]。2組患者性別比、年齡、化療效果比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者的基線數(shù)據(jù)比較 例

1.2 納入與排除標準

1.2.1 入組標準：①食管中段癌患者，術前cTNM分期為T3N0～T1M0；②均進行2個療程化療，化療期間，復查血常規(guī)、肝腎功能，評價骨髓抑制及肝腎功能損傷程度；新輔助化療結(jié)束后，復查胸腹部CT、上消化道造影及超聲胃鏡，再次評估腫瘤分期、療效；能耐受化療?；熜Ч麨镃R或PR；③化療結(jié)束后2周手術時各項檢查指標正常；④無其他影響手術的基礎疾病。

1.2.2 排除標準：①術中發(fā)現(xiàn)胸腔廣泛黏連；②術中出現(xiàn)大血管損傷；③術中出現(xiàn)胸導管損傷。

1.3 手術操作 麻醉采用單腔管麻醉，輔以封堵管，采用胸腔內(nèi)正壓方式，壓力為8～10 cm水柱；采用四孔法。均有一位術者主刀手術；時間以開胸開始，關胸結(jié)束；胸腔部分主要手術操作包括：清掃右喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)，離斷奇靜脈弓，游離胸內(nèi)食管全長，清掃左喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)，清掃隆突下淋巴結(jié)，留置縱膈引流管和胸腔引流管。

1.4 觀察指標 胸部手術時間，胸腔術中出血，胸腔引流量及留置胸管時間(引流量<200 ml/d時拔出引流管)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者觀察指標比較 2組患者在胸腔手術時間，胸腔術中出血量，胸腔引流量，留置胸管時間差異無統(tǒng)計學意義(P>0．05)。見表2。

表2 2組患者手術情況比較

2.2 2組患者術后并發(fā)癥發(fā)生情況比較 2組患者術后均出現(xiàn)了并發(fā)癥，替加氟組并發(fā)癥發(fā)生4例(20%)，多烯紫杉醇組5例(19.2%)，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.000，P>0.05)。見表3。

2.3 2組患者術后并發(fā)癥發(fā)生情況比較 治療后6個月、1年的生存率，替加氟組分別為 95%(19/20)、85%(17/20)；多烯紫杉醇組分別為 92.3%(24/26)、84%(22/26)。差異無統(tǒng)計學意義(χ2分別為0.134，0.001，均P>0.05)。見表4。

表3 2組患者手術后并發(fā)癥發(fā)生率比較 例

表4 2組患者手術后生存情況比較 例(%)

3 討論

食管癌是由多種因素共同作用而導致的一種惡性消化道腫瘤，該病的發(fā)生率和死亡率均居消化腫瘤疾病的前列[9]。該病病理主要分型為鱗癌和腺癌，臨床上以鱗癌多見，(約占發(fā)病總數(shù)80%左右)[10],目前臨床對于早期食管癌的治療仍以手術治療為主，但由于其早期臨床癥狀不明顯，從而臨床診斷帶來極大困擾，致使大多患者確診時已是臨床中晚期，通過單純手術很難取得預期效果，有些患者甚至失去了手術機會。以術前化療聯(lián)合手術治療的新輔助治療模式是近年所提倡的新的化療概念，在食管癌的臨床應用中被越來越多的人所認可[11]，目前多數(shù)醫(yī)師對于食管癌術前新輔助治療的作用已有共識，認為食管癌術前新輔助化療可以通過減小腫瘤體積，殺死可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶，提高手術切除率并降低術后復發(fā)轉(zhuǎn)移幾率[12]，改善患者預后[13]。延長患者生存時間。術前新輔助化療因腫瘤的供血系統(tǒng)未被手術所破壞，化療藥物可以更好的通過完整的腫瘤供血系統(tǒng)到瘤組織內(nèi)部，從而是腫瘤細胞處于相對較高濃度的化療藥物中，而產(chǎn)生作用；進而造成瘤細胞凋亡，腫瘤體積縮小，甚至使腫瘤病理分期降低，提高手術切除率，減少手術損傷；術前應用新輔助化療還可以影響腫瘤周圍毛細血管，減少腫瘤血液供應，不僅僅降低了腫瘤進一步擴散的風險，還可以減少手術中出血量；并因術前早期應用化療藥物，可對病灶進行及時的殺滅，有效的預防腫瘤耐藥性的產(chǎn)生；因術前化療藥物可充分作用于患者全身，可進一步防止術后體內(nèi)殘留的癌灶因免疫力減弱、手術應激反應、凝血障礙、原發(fā)腫瘤抑制解除等原因出現(xiàn)轉(zhuǎn)移；并通過化療結(jié)果及患者化療后反應，對化療藥物在患者體內(nèi)的敏感性、及患者自身對化療藥物的適應性予以評估，進而對后續(xù)的治療提供幫助及支持。同時目前認為導致食管癌手術失敗的主要原因認為術后病灶復查及遠行轉(zhuǎn)移的發(fā)生，而術前行新輔助化療相較于直接單純手術，可以于手術創(chuàng)傷前有效殺滅原發(fā)微小病灶或亞臨床病灶，從而有效降低腫瘤術后的復發(fā)率[14]，術前新輔助化療還可以對患者的其他臟器功能予以保存，減少遠程轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

目前新輔助化療的方案以5-氟尿嘧啶加鉑類和紫杉醇類加鉑類為主[15]。其抗腫瘤原理為5-氟尿嘧啶是一種抗代謝類藥物，可通過阻斷脫氧核糖尿苷酸受細胞內(nèi)胸苷酸合酶轉(zhuǎn)化為胸苷酸，而干擾DNA和RNA的合成；紫杉醇作為一種二萜生物堿類化合物，是由植物紅豆杉樹皮中提煉得出，是臨床常用的抗癌藥物，效果良好，作為一種抗微管類藥物，其作用機制為通過與細胞微管蛋白二聚體結(jié)合的促進作用阻止其解聚，從而穩(wěn)定微管，同時還能導致微管束排列異常，阻斷細胞有絲分裂。鉑類是細胞周期非特異性藥物，與DNA發(fā)生反應，形成DNA內(nèi)兩點或兩鏈的交叉連接，從而抑制DNA復制和轉(zhuǎn)錄，導致DNA斷裂和錯碼，抑制細胞有絲分裂，從而產(chǎn)生抗癌細胞作用[16]。

自2000 年時Luketich等[17]首次系統(tǒng)地報道了胸腔鏡、腹腔鏡聯(lián)合MIE后，MIE以被越來越多的人所關注及接受，因腔鏡本身無盲區(qū)的操作視野，明顯的局部放大優(yōu)勢，加之近幾年腔鏡技術日新月異的提升，目前研究認為幾乎所有可開胸完成的食管癌手術，基本都可通過微創(chuàng)方法完成，所以可認為MIE的手術適應癥可與普通開發(fā)式手術基本無差別，袁祖陽等[18]提出，MIE甚至可應用于一些因一般狀況差，不能耐受普通開放式手術，及腫瘤晚期需姑息手術的患者。

目前研究表明術前新輔助化療對MIE胸部手術的影響，主要是因化療藥物殺滅瘤細胞過程中所產(chǎn)生的局部反應引起，化療藥物殺死腫瘤細胞后局部會產(chǎn)生組織自發(fā)的損傷修復過程，從而導致局部水腫，纖維組織增生，瘢痕形成等[19]。從而導致化療后進行手術時，局部組織修復狀況及其修復程度會對手術操作產(chǎn)生影響。如局部組織水腫則可導致滲出增多，同時使局部熱量更易傳導，降低能量器械效能，影響局部止血效果。超聲刀工作時水霧產(chǎn)生增加，干擾視野，影響手術進程。如果纖維組織增生，瘢痕形成時則使局部食管對牽拉反應小，不易牽開，影響暴露，增加手術難度。組織水腫和纖維組織增生都會使組織間隙不清，影響手術操作。不同的化療方案由于作用機制不同，可能影響組織的修復過程，不同程度的局部水腫及瘢痕形成，可直接影響MIE術中出血量及手術時間。本試驗對比替加氟加奧沙利鉑與多烯紫杉醇加奧沙利鉑不同新輔助化療方案對胸部手術的影響。2組手術時間和術中出血均未見明顯差異(P>0.05)，說明不同化療方案對局部組織損傷修復的影響未對局部手術時間和手術出血量造成明顯影響。腫瘤局部組織由于化療藥物影響，腫瘤組織壞死修復產(chǎn)生局部水腫，進而影響局部止血效果，因局部水腫程度不同，而導致術中及術后滲液不同。進而導致術后胸腔引流管引流不同，及留置引流管時間可能存在差異，我們對比不同化療方案術后胸腔引流量和留置胸管時間，可以看出，兩種化療方案未對術后胸腔引流量和術后胸管留置時間產(chǎn)生明顯影響。手術時局部組織水腫程度或纖維化程度肯定會對手術難度和術后引流產(chǎn)生影響。而本研究中不同新輔助化療方案未對手術時間等指標產(chǎn)生明顯影響。本實驗對比替加氟加奧沙利鉑與多烯紫杉醇加奧沙利鉑不同新輔助化療方案后術后并發(fā)癥發(fā)生率及術后生存情況比較。2組手術術后并發(fā)癥發(fā)生率及術后6個月生存率、1年生存率未見明顯差異(P>0.05)，說明不同化療方案未對2組手術術后并發(fā)癥發(fā)生率及術后6個月生存率、1年生存率造成明顯影響。由于本研究中化療后手術間隔為2周，目前有研究認為延長手術間隔增加化療病理完全緩解率，可能會改善患者預后[20]，后續(xù)我們會研究不同手術時機對MIE胸部手術的影響，爭取確定合適的手術時機；本研究中因病例數(shù)有限，術后隨訪時間較短，未能發(fā)現(xiàn)不同化療方案對局部手術情況、術后并發(fā)癥發(fā)生率及預后的影響。后續(xù)增加研究例數(shù)，繼續(xù)探討不同化療方案對局部手術的影響，爭取為新輔助化療方案的選擇提供更多幫助。

綜上所述，我們認為食管癌術前新輔助化療的不同化療方案未對MIE胸部手術部分的手術時間，胸腔術中出血，術后胸部引流，胸管留置時間產(chǎn)生影響，并且2組手術術后并發(fā)癥發(fā)生率及術后6個月生存率、1年生存率未見明顯差異，因此，從MIE胸部手術角度而言選擇這兩種化療方案都是可行的。