富血小板血漿局部注射治療雄激素性脫發(fā)的療效及安全性系統(tǒng)評價

宋 黎 陸 茂 葉俊儒 唐 懿 劉彥麟 陳熙茂

成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院皮膚性病科，四川成都，610500

雄激素性脫發(fā)(androgenetic alopecia, AGA)是臨床最常見的脫發(fā)類型，在一定的遺傳背景和雄激素影響下，毛囊進行性微小化，其脫發(fā)部位有一定分布模式，男性多見于前額發(fā)際線和顳角，女性多見于頂部[1]。AGA患病率受遺傳、種族和年齡等的影響，國外流行病學(xué)資料顯示，男性患病率約為80%，女性約為50%[2]。2010年我國六城調(diào)查資料顯示男性AGA發(fā)病率約為21%，女性約為6%[3]，2019年青海省流行病學(xué)調(diào)查顯示，總患病率為16.54%，其中男性患病率為24.90%，女性AGA患病率為7.64%[4]。目前AGA 的治療主要包括植發(fā)手術(shù)治療，非那雄胺、米諾地爾等非手術(shù)治療，各種治療有一定的適應(yīng)癥及不良反應(yīng)，部分患者對藥物治療抵抗。

近年來，富血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)廣泛應(yīng)用于骨科、整形外科、皮膚科等，其在治療AGA方面的報道逐漸增多[5]，也用于其它類型的脫發(fā)，比如斑禿[6]。對于藥物治療失敗的AGA患者，PRP有可能成為一種新的輔助治療方法[7]。

目前，PRP治療AGA還缺乏多中心大樣本高質(zhì)量的隨機雙盲研究，制備方式無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，作用機制尚未闡明，一些關(guān)于PRP的臨床試驗研究結(jié)論相互矛盾。本文旨在對富血小板血漿治療雄激素性脫發(fā)進行系統(tǒng)評價，評估其有效性及安全性，為臨床工作提供參考。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索Pubmed(-2020年)、Embase(2003-2020年)、Cochrane圖書館臨床對照試驗庫(cochrane central register of controlled trails)2020年、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM，1979-2020年)、維普中文數(shù)據(jù)庫(VIP，1989-2020年)、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI，1979-2020年)、萬方數(shù)據(jù)庫(1995-2020年)中公開發(fā)表的文獻，截止時間2020年5月。附加檢索所有文獻的參考文獻、會議資料、學(xué)位論文及圖書館手工檢索，如果文中數(shù)據(jù)不全通過郵件、電話等方式與作者聯(lián)系，隨機方法不清楚的全部與作者聯(lián)系確認。

1.2 確定納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究設(shè)計 PRP局部注射與空白對照或安慰劑比較治療AGA的隨機或半隨機對照試驗。

1.2.2 觀察對象 符合AGA臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者無年齡、性別限制。

1.2.3 干預(yù)措施 治療組：單獨局部注射PRP。排除：PRP與其它方法的聯(lián)合應(yīng)用(包括毛發(fā)移植手術(shù)、其它藥品系統(tǒng)治療、局部注射或外用、局部激光或其它光電治療方法)。對照組：(1)空白對照；(2)生理鹽水局部注射；(3)其它安慰劑局部注射。排除：(1)外用藥物；(2)激光治療；(3)光電治療；(4)其它單一或綜合治療。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo)：毛發(fā)密度。次要指標(biāo)：毛發(fā)數(shù)量、毛發(fā)直徑、終毛的比例、毳毛的比例、患者滿意度、不良事件發(fā)生率等。

1.3 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取 由2名獨立作者根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)分別對檢索所得文獻的篩選，兩人對文獻篩選結(jié)果的一致性(kappa value)>90%后得到最終的文獻。兩位研究者根據(jù)事先設(shè)計的資料提取表提取資料，一位研究者填寫資料提取表，另一位負責(zé)核對資料信息，不同意見時采用討論解決或第三名研究者加入討論，缺乏的資料通過電話或電子郵件與原文作者聯(lián)系獲取。提取的主要資料包括：①一般情況：試驗時間、地點、名稱、作者信息；②研究特征：設(shè)計類型、研究對象、基線可比性、治療對照措施；③結(jié)果測量：結(jié)果指標(biāo)、隨訪情況、不良反應(yīng)報告。

1.4 文獻質(zhì)量評價及偏倚分析 按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊的評價標(biāo)準(zhǔn)評價納入研究的質(zhì)量，分為高偏倚風(fēng)險、低偏倚風(fēng)險、偏倚風(fēng)險不明。由兩名研究者獨立完成，遇到分歧時通過討論或與第三位研究者討論后解決。采用Cochrane手冊提供的風(fēng)險評估方法進行風(fēng)險評估，并用Revman 5.3軟件生成風(fēng)險偏倚圖。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 若納入臨床試驗的數(shù)據(jù)可以進行定量分析，采用Cochrane系統(tǒng)評價軟件RevMan5.3進行分析。通過比較納入對象的年齡、性別、脫發(fā)的類型、嚴(yán)重度、PRP的類型、濃度、劑量、注射的時機、方法、次數(shù)等信息判斷各試驗間的臨床異質(zhì)性。若臨床試驗之間存在明顯的異質(zhì)性，分別描述各個臨床試驗。若臨床試驗間無明顯的異質(zhì)性，采用卡方檢驗計算其統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。若各臨床試驗間無明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P≥0.1，I2≤50%)，則選用固定效應(yīng)模型(fixed-effects model)分析，否則選擇隨機效應(yīng)模型(random-effects model)。使用相對危險度/危險比(relative risk/risk ratio,RR)或比值比(odds ratio,OR)及其95%可信區(qū)間(95% confidence intervals，95%CI)分析二分類變量資料；當(dāng)各臨床試驗采用相同的測量工具時，使用計算加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)及其95%可信區(qū)間計算計量資料，否則使用計算標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standard mean difference，SMD)及其95%可信區(qū)間計算計量資料。認定P<0.05差異有顯著性。當(dāng)主要測量指標(biāo)納入的試驗個數(shù)足夠多，需再采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。若納入研究中的數(shù)據(jù)不能進行meta分析時，只對各研究進行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 基本檢索結(jié)果 按照設(shè)計的檢索式在CCTR、MEDLINE、Embase中查出188篇，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫和中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫共25篇，共213篇。通過閱讀題目和摘要，篩選出可能相關(guān)的共36篇。找出全文并仔細閱讀后，依據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)，排除了無隨機分配、無對照組、試驗組采取了聯(lián)合療法等文獻。最終納入10篇[8-17]，其中英文10篇，中文0篇，排除26篇。手工檢索及附加檢索無補充(圖1)。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入臨床試驗特征 文獻的基本情況見表1。

2.3 納入臨床試驗質(zhì)量分析及偏倚分析(圖2) 本文納入的10個臨床試驗中，10個均為隨機臨床試驗，其中5個[8,10,11,14,17]描述了隨機方法，1[10]個做了分配隱藏。8個[8-10,12-14,16,17]試驗至少做到了雙盲，1個[11]單盲試驗，1個[15]不清楚是否采用盲法。6個[8-11,14,16]試驗采取半側(cè)頭皮自身對照，其它的臨床試驗均描述了試驗組與對照組的基線情況，具有可比性。

全部臨床試驗進行了隨訪，隨訪時間為3～9個月。全部臨床試驗采取將失訪案例剔除研究結(jié)果。本文納入的文獻質(zhì)量較高，具有較高的可信度。

2.4 meta分析結(jié)果

2.4.1 主要指標(biāo)：毛發(fā)密度 毛發(fā)密度是最常用的評判標(biāo)準(zhǔn)，8個研究[8-11，14-17]報道了頭發(fā)密度，8個試驗無臨床異質(zhì)性，有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.01，I2=100%)，于是采用了隨機效應(yīng)模式進行meta分析。兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=29.39，95%CI1.89～56.89，P=0.04)(圖3)。

將隨訪期為3個月的3個臨床試驗[9,10,16]進行meta分析，試驗間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.08，I2=61%)，于是采用了隨機效應(yīng)模式，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=52.71，95%CI35.13～70.29，P<0.00001)(圖4)。

2.4.2 次要指標(biāo) 一些研究報道了毛發(fā)直徑等其它指標(biāo)，由于缺乏原始數(shù)據(jù)，不能進行meta分析，故采用描述性分析。3個臨床試驗[8,10,17]報道了頭發(fā)總數(shù)的增加，試驗組優(yōu)于對照組，其中2個研究[10,17]差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2個試驗[10,11]報道了終毛數(shù)量或密度增加，試驗組優(yōu)于對照組，其中1個研究[11]差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2個試驗[14,15]報道了毛發(fā)直徑增加，試驗組優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。1個研究[13]報道了終毛與毳毛的比例增加，試驗組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2個研究[9,10]做了組織病理，均發(fā)現(xiàn)了試驗組表皮增厚、毛囊數(shù)量增加，基底細胞及毛囊隆突部位Ki67+細胞增加。

2.4.3 不良事件 4個臨床試驗[8,14,15,17]報道了不良事件的發(fā)生，疼痛是主要的不良反應(yīng)，其次有出血、瘀斑、水腫等，都是暫時性的不良事件，休息后基本緩解，兩組均無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。1個研究[15]報道了疼痛發(fā)生率，兩組無顯著差異(χ2=1.01，P=0.5)，總的不良事件發(fā)生率兩組無顯著差異(χ2=1.9，P=0.7)。

2.4.4 發(fā)表偏倚 主要指標(biāo)納入分析的8個臨床試驗[8-11,14-17]數(shù)量不足，未進行漏斗圖分析。

表1 納入文獻的基本特征

圖2 納入文獻的偏倚風(fēng)險評估圖

圖3 PRP與安慰劑組毛發(fā)密度比較

圖4 隨訪3個月兩組毛發(fā)密度比較

3 討論

Takikawa等[18]2011年在一項自身對照的臨床觀察研究中，對26例雄激素性脫發(fā)患者使用含肝素鈉和魚精蛋白微粒體的富血小板血漿(PRP)，3個月后觀察，發(fā)現(xiàn)增加毛發(fā)直徑效果明顯優(yōu)于安慰劑組，但毛發(fā)密度并未明顯增加。之后，越來越多的關(guān)于PRP治療AGA的臨床研究緊跟其后，研究結(jié)果大多傾向有效，但也存在爭議。

PRP中含有多種生物活性分子，它們在毛乳頭細胞(DPCs)的增殖、分化和毛囊形成中起重要作用。PRP上調(diào)DPCs中抑制細胞凋亡的B細胞淋巴瘤(Bcl)-2及成纖維細胞生長因子(FGF)-7的表達，增加促進細胞增殖的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶的表達，激活蛋白激酶B/磷脂酰肌醇3-激酶信號通路，共同增強細胞的存活及抑制細胞的凋亡，最終導(dǎo)致DPCs的存活增多及凋亡減少[19]。三維立體生物支架也是體外毛囊培育系統(tǒng)重要要素，PRP 富含凝血過程的產(chǎn)物，即纖維蛋白網(wǎng)，纖維蛋白網(wǎng)的立體空間結(jié)構(gòu)可以為新生細胞提供立體支撐[20]。

本文納入的10個臨床試驗，質(zhì)量較高，臨床異質(zhì)性較小，meta分析顯示在增加毛發(fā)密度方面優(yōu)于安慰劑，無論是3個月時還是隨訪到9個月，差異都有統(tǒng)計學(xué)意義。局部注射引起的暫時性疼痛是主要的不良反應(yīng)，但發(fā)生率與對照組相比無顯著差異，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。PRP在改善毛發(fā)數(shù)量、直徑、終毛/毳毛的比例方面也顯示一定的優(yōu)勢，組織病理上發(fā)現(xiàn)表皮萎縮有所改善，毛囊干細胞增加。局部注射PRP相較于植發(fā)經(jīng)濟、創(chuàng)傷小、患者接受度高。目前低能量激光、米諾地爾和非那雄胺是美國FDA批準(zhǔn)的治療AGA的非手術(shù)療法，II型5α-還原酶抑制劑可能引起性功能下降、影響生育率等不良反應(yīng)，女性患者不建議使用。米諾地爾可能產(chǎn)生多毛等不良反應(yīng)[21]。PRP作為一種新型治療手段，注射方法簡單，患者接受程度高，不良反應(yīng)少，可以作為藥物治療禁忌或失敗的臨床選擇[22]。

另外，本文也有一些局限性：(1)納入文獻較少，臨床試驗的樣本量較小，質(zhì)量仍有待提高，建議今后的臨床試驗盡量清晰的描述隨機方法，并且做到分配隱藏；(2)評價指標(biāo)里面關(guān)于患者心理狀態(tài)、患者依從性及成本-利益的指標(biāo)較少，建議臨床研究關(guān)注患者心理、依從性，并且從成本-利益角度分析醫(yī)生和患者的偏好；(3)部分臨床試驗都有不同的失訪率，增加了研究的偏倚；(4)本文并沒有將富血小板血漿的制備方法進行比較，不能反映富血小板血漿的種類、劑量、注射頻次對試驗結(jié)果的影響，建議將來的臨床研究增加這部分內(nèi)容；(5)毛發(fā)的生長需要較長的時間，生長的毛發(fā)仍可能繼續(xù)脫落，而本文納入的研究大部分觀察時間為3～6個月，不能評價其遠期效果，是否能維持療效或需要再次注射，仍是需要繼續(xù)研究和探討的問題。