重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合常規(guī)抗癡呆治療在老年血管性癡呆患者中的應(yīng)用效果

汪恒勝, 張新英

(陜西省西安市長(zhǎng)安醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 陜西 西安, 710016)

血管性癡呆(VD)指與腦血管因素有關(guān)的癡呆，近年來(lái)其發(fā)病率隨著人口老齡化程度加劇而逐漸升高，該病多見(jiàn)于老年人，是影響老年人日常生活能力及生活質(zhì)量的主要疾病之一[1]。目前，臨床多采用鹽酸多奈哌齊等藥物治療VD, 可在一定程度上改善患者臨床癥狀，促進(jìn)患者認(rèn)知功能、日常生活能力恢復(fù)，但仍有部分患者療效欠佳[2]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激是一種非侵入性電磁場(chǎng)輔助治療措施，主要通過(guò)電刺激腦部皮層神經(jīng)元增強(qiáng)局部神經(jīng)元活性，并通過(guò)脈沖傳遞作用激活深部神經(jīng)元群體，刺激神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)，從而改善認(rèn)知功能[3]。相關(guān)研究[4]指出，半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)等指標(biāo)與VD的發(fā)病及病情進(jìn)展具有密切關(guān)系。本研究觀察了重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合常規(guī)抗癡呆治療在老年VD患者中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月—2019年6月本院收治的190例老年VD患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組與對(duì)照組，每組95例。研究組男53例，女42例; 年齡63～85歲，平均(72.19±4.95)歲; 病程1～7年，平均(3.41±1.20)年，體質(zhì)量45～81 kg, 平均(65.12±7.93) kg; 病情程度中度32例，輕度63例; 合并癥為高血壓21例，糖尿病10例，高血脂16例。對(duì)照組男56例，女39例; 年齡60～84歲，平均(71.42±5.70)歲; 病程1～6年，平均(3.20±1.08)年; 體質(zhì)量47～80 kg, 平均(66.43±6.78) kg; 病情程度中度36例，輕度59例; 合并癥為高血壓18例，糖尿病12例，高血脂12例。2組體質(zhì)量、病情程度、性別、合并癥、病程、年齡情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合《中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)》[5]中VD診斷標(biāo)準(zhǔn)者; ② 哈金斯基缺血指數(shù)量表評(píng)分小于4分者; ③ 近3個(gè)月未接受相關(guān)治療者; ④ 年齡≥60歲者; ⑤ 對(duì)本研究所用藥物不過(guò)敏者; ⑥ 患者及家屬知曉本研究，已簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并癲癇、精神分裂癥、抑郁癥、帕金森病或器質(zhì)性腦病等患者; ②有顱腦創(chuàng)傷及手術(shù)史者; ③ 惡性腫瘤患者; ④ 嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾病、皮膚病患者; ⑤ 感染性疾病患者; ⑥ 出血性腦血管疾病患者; ⑦ 美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分≥21分者。

1.2 方法

對(duì)照組: 采用常規(guī)抗癡呆治療方法?？诜⑺酒チ帜c溶片(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20153035)100 mg/次, 1次/d; 口服阿托伐他汀鈣片(浙江樂(lè)普藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133127)10 mg/次, 1次/d; 睡前口服鹽酸多奈哌齊(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030472)5 mg/次，1次/d; 合并高血壓、糖尿病、高血脂的患者，常規(guī)行降壓、降糖、降脂等對(duì)癥治療。

研究組: 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激，儀器為YS6008C型經(jīng)顱磁刺激儀[常州思雅醫(yī)療器械有限公司，蘇食藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2013第2260448號(hào)]，患者取坐位，脈沖時(shí)限100 μs, 峰值刺激強(qiáng)度1.2 T, 用60%最大刺激強(qiáng)度(0.72 T)刺激患者額葉，頻率20 Hz, 每側(cè)刺激30次為1個(gè)序列, 1個(gè)序列/d, 5～7 d為1個(gè)療程，療程間隔2～3 d, 共治療4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

① 療效: 于治療4個(gè)療程后評(píng)估，根據(jù)治療前后認(rèn)知功能及記憶功能評(píng)分制訂評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，療效指數(shù)=(治療后評(píng)分-治療前評(píng)分)/治療前評(píng)分×100%, 療效指數(shù)≥85%為顯效, 20%～<85%為有效, <20%為無(wú)效，總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%[6]。② 治療前后認(rèn)知功能、癡呆程度: 分別采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)[7]、長(zhǎng)谷川癡呆量表(HDS)[8]進(jìn)行評(píng)估。MMSE分值范圍0～30分, 27分以下為存在認(rèn)知功能障礙，分值越低表示認(rèn)知功能越差; HDS分值范圍0～32.5分, >30.5分為正常, 22.0～30.5分為亞正常, >10.0～<22.0分為可疑癡呆, 0～10.0分為癡呆。③ 治療前后日常生活能力、生活質(zhì)量: 分別采用日常生活能力量表(ADL)[9]、卒中專用生活質(zhì)量量表(SS-QOL)[10]評(píng)估。ADL滿分100分，評(píng)分越高表示日常生活能力越好; SS-QOL滿分245分，評(píng)分越高表示生活質(zhì)量越好。④ 治療前后血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、Caspase-3、過(guò)氧化脂(LPO)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、血管緊張素-Ⅰ(Ang-Ⅰ)水平: 采集患者空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血5 mL, 置于TDZ4-WS型醫(yī)用離心機(jī)[長(zhǎng)沙湘智離心機(jī)儀器有限公司，湘長(zhǎng)食藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2009第1410001號(hào)]中，以2 500 轉(zhuǎn)/min轉(zhuǎn)速離心處理15 min, 取血清置于-70 ℃冷藏室內(nèi)備用，由專業(yè)檢測(cè)師采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)上述指標(biāo)水平，試劑盒購(gòu)自上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 療效比較

研究組的治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見(jiàn)表1。

表1 2組療效比較[n(%)]

2.2 MMSE、HDS評(píng)分比較

治療前, 2組MMSE、HDS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組MMSE、HDS評(píng)分高于治療前，且研究組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組MMSE、HDS評(píng)分比較 分

2.3 ADL、SS-QOL評(píng)分比較

治療前, 2組ADL、SS-QOL評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組ADL、SS-QOL評(píng)分高于治療前，且研究組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組ADL、SS-QOL評(píng)分比較 分

2.4 TNF-α、Caspase-3水平比較

治療前, 2組血清TNF-α、Caspase-3水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組血清TNF-α、Caspase-3水平低于治療前，且研究組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組血清TNF-α、Caspase-3水平比較

2.5 LPO、MMP-9和Ang-Ⅰ水平比較

治療前, 2組血清LPO、MMP-9和Ang-Ⅰ水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組血清LPO、MMP-9水平低于治療前, Ang-Ⅰ水平高于治療前，且研究組血清LPO、MMP-9水平低于對(duì)照組, Ang-Ⅰ水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組血清LPO、MMP-9和Ang-Ⅰ水平比較

2.6 不良反應(yīng)比較

對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.53%, 研究組為14.74%。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見(jiàn)表6。

表6 2組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

VD的常見(jiàn)病因有缺血性卒中、腦缺血缺氧等，其病理特征為大腦功能降低，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能、記憶功能、行為能力等減退，需盡早給予有效治療[11]。組織學(xué)研究[12]證實(shí)，乙酰膽堿作為神經(jīng)元間興奮傳遞的重要因子，對(duì)大腦的認(rèn)知、學(xué)習(xí)及記憶功能具有重要影響，其表達(dá)降低可引起認(rèn)知功能減退、記憶力下降甚至喪失。鹽酸多奈哌齊是第2代膽堿酯酶抑制劑，對(duì)乙酰膽堿酯酶的選擇性親和力是丁酰膽堿酯酶的1 250倍，能可逆性地抑制腦組織中乙酰膽堿酯酶引起的乙酰膽堿水解，增加受體部位乙酰膽堿含量，能促進(jìn)VD患者認(rèn)知功能、記憶力等恢復(fù)，提高其日常生活能力，但整體療效仍有待提升[13]。

近年來(lái)，經(jīng)顱磁刺激逐漸被應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中，與正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像、功能磁共振成像技術(shù)、腦磁圖技術(shù)并稱為“21世紀(jì)四大腦科學(xué)技術(shù)”。經(jīng)顱磁刺激是一種無(wú)創(chuàng)無(wú)痛療法，可將磁信號(hào)無(wú)衰減透過(guò)顱骨對(duì)大腦神經(jīng)進(jìn)行刺激，通過(guò)強(qiáng)大和短暫的磁場(chǎng)脈沖重復(fù)施加于皮層上，從而有效調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞興奮性。相關(guān)研究[14]指出，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可重塑大腦皮質(zhì)或整體神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，調(diào)節(jié)乙酰膽堿、單胺類等神經(jīng)遞質(zhì)水平，促進(jìn)神經(jīng)功能改善。本研究將重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合常規(guī)抗癡呆治療應(yīng)用于研究組老年VD患者中，持續(xù)治療4個(gè)療程后，治療總有效率高達(dá)93.68%, 顯著高于對(duì)照組的84.21%, 且聯(lián)合治療能進(jìn)一步改善患者認(rèn)知功能，減輕癡呆程度，提升患者日常生活能力和生活質(zhì)量，與黃樹棟等[15]研究結(jié)果相符，充分證實(shí)老年VD患者采用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合常規(guī)抗癡呆治療能顯著改善臨床效果及預(yù)后。

以TNF-α為主的炎性因子表達(dá)上調(diào)是腦缺血損傷的主要因素之一，具有促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞損傷、加速VD病情進(jìn)展的作用[16]。Caspase-3是細(xì)胞凋亡過(guò)程中最主要的終末剪切酶，在細(xì)胞凋亡中具有重要作用, VD患者Caspase-3被多種因素活化，可加速神經(jīng)細(xì)胞凋亡，加重認(rèn)知功能損傷[17]。動(dòng)物學(xué)研究[18]發(fā)現(xiàn)，下調(diào)VD大鼠Caspase-3表達(dá)，可延緩VD大鼠腦損傷，起到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。孟天嬌等[19]報(bào)道，抑制Caspase-3在VD患者體內(nèi)的表達(dá)，可減輕腦缺血后遲發(fā)細(xì)胞損傷，起到改善神經(jīng)系統(tǒng)功能的作用。MMP-9具有降解細(xì)胞外基質(zhì)的作用，可破壞腦細(xì)胞膜的完整性，加劇血腦屏障受損程度，加速神經(jīng)元細(xì)胞壞死，損傷VD患者神經(jīng)功能[20]。研究[21]指出, Ang-Ⅰ是一種糖蛋白，能促使新生血管形成、成熟，并降低血管通透性，改善腦梗死邊緣區(qū)域腦代謝，促進(jìn)腦卒中后神經(jīng)功能恢復(fù)。此外，氧化應(yīng)激可引起并促進(jìn)腦血管損傷，而腦血管損傷具有促進(jìn)VD發(fā)生、發(fā)展的作用，LPO是機(jī)體細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)中多種不飽和脂肪酸與氧自由基結(jié)合后的產(chǎn)物，其表達(dá)上調(diào)可促進(jìn)腦組織缺血缺氧，加重認(rèn)知功能障礙[22]。本研究顯示，研究組治療后血清TNF-α、Caspase-3、LPO及MMP-9水平低于對(duì)照組，血清Ang-Ⅰ水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 表明聯(lián)合應(yīng)用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可顯著改善上述指標(biāo)表達(dá)水平，從而促進(jìn)VD患者認(rèn)知功能恢復(fù)。本研究還發(fā)現(xiàn)，常規(guī)抗癡呆治療聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激應(yīng)用于老年VD患者中并未明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生，是一種安全、有效的聯(lián)合治療方案。但本研究未進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，故此方案的遠(yuǎn)期療效尚待日后進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，老年VD患者采用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合常規(guī)抗癡呆治療能取得顯著療效，可進(jìn)一步調(diào)節(jié)血清Caspase-3、TNF-α、LPO、MMP-9及Ang-Ⅰ表達(dá)水平，促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)，減輕癡呆程度，提高日常生活能力及生活質(zhì)量，且具有一定安全性，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。