菖蒲湯加減辨治血管性認(rèn)知功能障礙的療效及部分機(jī)制探討

龐海英　杜宗攀　李杰　平曼　謝秀娟

摘要 目的：觀察菖蒲湯加減辨治血管性認(rèn)知障礙（Vascular Cognitive Impairment，VCI）的臨床療效，并對(duì)其部分作用機(jī)制進(jìn)行探究。方法：選取2017年3月至2018年3月北京市大興區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院血管性認(rèn)知障礙患者96例作為研究對(duì)象，按照就診順序編號(hào)，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組48例。對(duì)照組西醫(yī)治療，觀察組加用菖蒲湯加減治療，均同時(shí)治療8周。觀察2組MoCA評(píng)分、腦血流變化、氧化應(yīng)激指標(biāo)變化以及臨床療效比較。結(jié)果：1）完成治療后2組MOCA、MCA、ACA、PCA、BA、VA、SOD、GSH-Px、CAT、組BVL、BVM、BVH、FIB較治療前均顯著升高（P<0.05），觀察組優(yōu)于于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2）完成治療后觀察組臨床痊愈率、總有效率均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：菖蒲湯加減能促進(jìn)血管性認(rèn)知障礙血液循環(huán)，提高氧化應(yīng)激水平，從而改善癥狀，提高療效。

關(guān)鍵詞 菖蒲湯;血管性認(rèn)知功能障礙;蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表;腦血流;血液流變學(xué);氧化應(yīng)激;療效;藥理

Abstract Objective：To explore the therapeutic effects of modified Changpu Decoction on vascular cognitive dysfunction （VCI），and to explore its some mechanism.Methods：A total of 96 patients with vascular cognitive impairment were randomly divided into a control group （ n=48 ） and a study group （ n=48 ）.The control group was treated with Western medicine，and the study group was treated with modifed Changpu Decoction for 8 weeks.The changes of MoCA score，cerebral blood flow，oxidative stress index and clinical curative effects were observed and compared between the 2 groups.Results：1） After treatment，MOCA，MCA，ACA，PCA，BA，VA，SOD，GSH-Px，CAT，group BVL，BVM，BVH and FIB in the 2 groups were significantly higher than those before treatment，and the study group was superior to the control group （P<0.05）.2） After the completion of treatment，the clinical cure rate and total effective rate in the study group were significantly higher than those in the control group，and the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion：Changpu Decoction could promote the blood circulation of vascular cognitive dysfunction and increase the level of oxidative stress，so as to improve the symptoms and improve the curative effect.

Keywords Changpu Decoction; Vascular cognitive dysfunction; Montreal cognitive assessment scale; Cerebral blood flow; Hemorheology; Oxidative stress; Therapeutic effect; Pharmacology

中圖分類號(hào)：R277.7;R256.23文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.11.018

血管性認(rèn)知障礙（Vascular Cognitive Impairment，VCI）是指由腦血管病危險(xiǎn)因素（如高血壓病、高血脂癥、糖尿病等）、顯性腦血管病（腦梗死或腦出血）、不明顯腦血管病（慢性腦缺血）引起的輕度認(rèn)知功能障礙到癡呆的一類綜合征，臨床特征主要是認(rèn)知功能障礙、神經(jīng)血管病變和神經(jīng)系統(tǒng)局灶特征等。輕度VCI是執(zhí)行功能障礙和注意力下降，中度VCI是語(yǔ)言、記憶力、人格和判斷受損，其發(fā)生發(fā)展和缺血、缺氧誘發(fā)細(xì)胞應(yīng)激和神經(jīng)元損傷、凋亡密切相關(guān)[1]。在治療上目前仍缺乏特異性方法，西醫(yī)以對(duì)癥治療為主，如膽堿酯酶抑制劑、非競(jìng)爭(zhēng)性受體拮抗劑，但療效不穩(wěn)定。VCI理想藥物是能改善認(rèn)知障礙又能擴(kuò)張血管危險(xiǎn)因素，中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)、多途徑、多環(huán)節(jié)優(yōu)勢(shì)性。中醫(yī)將此病歸屬為“健忘”“呆病”范疇，因年老體虛、久病邪留和情志因素導(dǎo)致臟腑、氣血失調(diào)，髓海失養(yǎng)、神機(jī)失用而發(fā)病，為本虛標(biāo)實(shí)證，本虛是脾腎虧虛、氣血不足、髓海失充，實(shí)是氣滯、痰瘀、火毒等病理產(chǎn)物閉阻腦竅。其病位在腦，涉及肝、脾、腎三臟，VCI發(fā)病和痰濁緊密相關(guān)，因腦主神明，是元神之腑，喜清明而忌郁濁，若痰濁內(nèi)生，蒙蔽清竅，則腦失所養(yǎng)、神明失司，在治療上要健脾化痰通絡(luò)、醒腦開竅[2]。菖蒲湯由石菖蒲等組成，具有芳香開竅、化痰祛瘀作用，且石菖蒲有開神竅、醒神志、化痰濁、強(qiáng)記性作用，本次研究采用菖蒲湯治療VCI取得較好療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月至2018年3月北京市大興區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治符合納入條件的血管性認(rèn)知障礙患者96例作為研究對(duì)象，按照就診順序編號(hào)，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組48例。觀察組中男27例，女21例，平均年齡（62.3±2.64）歲，平均中醫(yī)證候積分（8.21±1.65）分，平均病程（6.25±1.65）個(gè)月，平均MMSE（25.01±1.75）分，平均MOCA（20.21±1.65）分，平均ADL（56.51±7.89）分;對(duì)照組中男26例，女22例，平均年齡（62.34±2.66）歲，平均中醫(yī)證候積分（8.23±1.67）分，平均病程（6.24±1.67）個(gè)月，平均MMSE（25.02±1.78）分，平均MOCA（20.23±1.67）分，平均ADL（56.45±7.92）分。2組在年齡、性別、病程、中醫(yī)證候積分、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）、日常生活能力量表（ADL）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《血管性認(rèn)知障礙和癡呆專家共識(shí)》標(biāo)準(zhǔn)，即有獲得性認(rèn)知障礙，如定向力、注意、言語(yǔ)、視空間功能、執(zhí)行等，經(jīng)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試證實(shí)，認(rèn)知障礙和腦血管密切相關(guān)，發(fā)生在腦卒中后3個(gè)月內(nèi)，持續(xù)半年以上，或認(rèn)知障礙突然加重，階梯樣進(jìn)展，有血管性危險(xiǎn)因素。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行，辨證為“呆病”，證型為痰瘀互結(jié)證。主癥為智能減弱，頭重如裹，納呆脘脹，痰多吐涎。次癥為神情呆板，沉默寡言、形態(tài)肥胖、肢體困重、脘悶不饑、舌邊有瘀青、苔白膩、脈滑[3-4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)者;2）年齡45～80歲，女性均無(wú)生育能力的絕經(jīng)期婦女;3）影像學(xué)檢查證實(shí)有腦血管疾病表現(xiàn);4）患者簽署知情同意書，醫(yī)院倫理委員會(huì)審批件：2017（倫）審第2號(hào);5）Hachinski缺血量表≥7分;6）臨床癡呆嚴(yán)重程度評(píng)定量表為0.5～2分;7）患者有一定文化程度，能簡(jiǎn)單讀報(bào)、書寫，配合完成實(shí)驗(yàn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）嚴(yán)重精神性疾病者;2）伴有嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損、如失聰、失明、肢體偏癱等不能配合者;3）有癲癇病史、病毒性、化膿等引起癡呆其他疾病;4）存在其他神經(jīng)、精神疾病;5）有重大基礎(chǔ)疾病者;6）對(duì)治療藥物過(guò)敏者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）自行退出患者;2）依從性差，無(wú)法判斷療效者;3）發(fā)生嚴(yán)重不良事件或出現(xiàn)特殊生理變化者。

1.6 治療方法 對(duì)照組予尼莫地平片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20170314）30 mg口服，每日3次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用菖蒲湯加減治療，菖蒲湯藥物組成有葛根30 g、石菖蒲、丹參、天南星各20 g，川芎15 g，紅花、郁金、陳皮、半夏各10 g。以上藥物煎水煮成汁400 mL，分早晚2次服完，每日1劑，連續(xù)治療8周。中藥由本院中藥方提供。

1.7 觀察指標(biāo) 觀察2組治療前、完成治療后MoCA評(píng)分變化并比較;觀察2組治療前、完成治療后腦血流變化并比較;觀察2組治療前、完成治療后氧化應(yīng)激指標(biāo)變化并比較;觀察2組治療前、完成治療后血液流變學(xué)變化并比較;完成治療后進(jìn)行療效比較。1）2組MoCA評(píng)分比較[5]：觀察2組治療前、完成治療后MoCA評(píng)分變化并比較。該量表有7個(gè)維度，分別是記憶力、語(yǔ)言流暢、視空間執(zhí)行、命名、注意及計(jì)算、抽象、定向。各維度分?jǐn)?shù)分別為5分、3分、5分、3分、6分、2分、6分，滿分為30分，>26分則為認(rèn)知功能正常。2）2組腦血流指標(biāo)評(píng)價(jià)[6]：觀察2組治療前、完成治療后腦血流變化并比較。用南京麥子電子有限公司MT300彩色多普勒分析系統(tǒng)，檢測(cè)右側(cè)血清大腦中動(dòng)脈（MCA）、大腦前動(dòng)脈（ACA）、大腦后動(dòng)脈（PCA）、基底動(dòng)脈（BA）、椎動(dòng)脈（VA）變化并比較。3）2組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較[7]：觀察2組治療前、完成治療后氧化應(yīng)激指標(biāo)超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）、過(guò)氧化氫酶（CAT）變化并比較?？崭钩槿§o脈血4 mL，3 000 r/min離心5 min，取上層血清采用SPmaxi3x多功能酶標(biāo)儀檢測(cè)，以檢測(cè)結(jié)果為準(zhǔn)。4）2組血液流變學(xué)指標(biāo)比較：觀察2組治療前、完成治療后血液流變學(xué)指標(biāo)全血黏度低切（BVL）、全血黏度中切（BVM）、全血黏度高切（BVH）、纖維蛋白原（FIB）變化并比較，空腹抽取靜脈血4 mL，3 000 r/min離心5 min，取上層血清用BT300全自動(dòng)血液流變學(xué)檢測(cè)儀進(jìn)行。5）2組療效[8]：療效分成臨床痊愈：癥狀。體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%;顯效為癥狀體征明顯改善，證候積分減少70%～94%;有效為癥狀體征有好轉(zhuǎn)，證候積分減少30%～69%;無(wú)效為未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)者。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料應(yīng)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，符合正態(tài)分布，應(yīng)用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者M(jìn)oCA評(píng)分比較 完成治療后，2組記憶力、語(yǔ)言流暢、視空間執(zhí)行、命名、注意及計(jì)算、抽象、定向較治療前均顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標(biāo)均高于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者腦血流指標(biāo)比較 完成治療后，觀察組MCA、ACA、PCA、BA、VA較治療前均顯著升高（P<0.05），對(duì)照組完成治療后較治療前以上指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），完成治療后觀察組以上指標(biāo)均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 完成治療后觀察組SOD、GSH-Px、CAT較治療前均顯著升高，MDA較治療前顯著下降（P<0.05），對(duì)照組完成治療后和治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），完成治療后觀察組SOD、GSH-Px、CAT顯著高于對(duì)照組，MDA顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較 完成治療后，2組BVL、BVM、BVH、FIB較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見表4。

2.5 2組患者療效比較 完成治療后觀察組臨床痊愈率、總有效率均顯著高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，脾為后天之本，倉(cāng)稟之官，主運(yùn)化，脾氣散精，化生氣血，脾的生理功能和水谷精微密切相關(guān)，若脾不藏營(yíng)，意不舍也，腎為先天，主藏精，腎為水臟，主津液。人體內(nèi)水液正常代謝依賴腎氣、腎陽(yáng)溫煦蒸化，開闔適度。命門火衰，則水濕內(nèi)停，水凝為痰，痰濁生則礙腎封藏之性，精不得藏則志不舍[9]。痰隨氣行，無(wú)處不在，其“上至巔頂，下至涌泉，隨身升降，周身內(nèi)外皆到”。其流注經(jīng)絡(luò)，氣血不能行，瘀血內(nèi)生，和痰邪交搏，痰瘀互結(jié)。痰濁生停滯腦府，清竅不明，元神被蒙，痰火擾神，則苦笑無(wú)常，留置五臟，則臟腑功能失職，清竅不養(yǎng)，不通，則神機(jī)失用，漸生癡呆[10]。

在菖蒲湯中，以石菖蒲、天南星為君藥，天南星除痰、下氣、破堅(jiān)積，痰濁能除、經(jīng)絡(luò)相通，清竅可開，神機(jī)可利，其能祛“上焦痰”，使癰滯于上焦心、腦之痰可除，也能“利胸膈之痰”，利上焦氣機(jī)[11]。石菖蒲辛溫，歸心胃經(jīng)，具有開竅醒神、化濕和胃、寧神益志功效，苦燥溫通，芳香走竄，能開竅醒神，也能化濕、豁痰、癖邪。以郁金、川芎、紅花、半夏為臣藥，郁金苦寒，能散能行，如肝膽經(jīng)，能行氣活血，性苦能解郁開竅、化痰，故該藥能清心熱、化痰消瘀，痰瘀得消。川芎辛溫，辛能溫能通，通達(dá)氣血，能活血化瘀，也能上行頭目，祛風(fēng)止頭痛[12-13]。記載稱該藥能“氣善走竄而無(wú)陰凝黏滯之態(tài)，雖入血分，能祛一切風(fēng)，調(diào)一切氣”。紅花活血化瘀、通經(jīng)止痛，具有“破血、行血、和血、調(diào)血之藥也”。丹參苦微寒，能通行血脈、活血化瘀，且能祛瘀不傷正，記載稱“一味丹參散，功同四物湯”“養(yǎng)血定志、通理關(guān)節(jié)”，其也能安神定志，清熱除煩而安神[14]。半夏辛溫，歸脾胃經(jīng)，能燥濕化痰、溫化寒痰，特別善治臟腑濕痰。以陳皮、葛根為佐使藥，陳皮辛苦溫，辛能散，苦能泄，溫能通，具有疏通氣機(jī)、燥濕化痰功效，因入脾胃經(jīng)，具有健脾功效。葛根能升發(fā)，能鼓舞清陽(yáng)之氣上升，腦竅得養(yǎng)，也能滋潤(rùn)經(jīng)脈，疏通經(jīng)絡(luò)，升津液[15]?，F(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，石菖蒲能降低興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)含量，對(duì)腦細(xì)胞有保護(hù)作用，其有效成分β細(xì)辛醚能增強(qiáng)癡呆小鼠學(xué)習(xí)記憶力，提高血清氧自由基活性，呢人那個(gè)提高抗氧化能力增強(qiáng)學(xué)習(xí)能力。天南星中的皂苷物質(zhì)能抑制海馬神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞活性氧過(guò)度聚集和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，能保護(hù)電子傳遞鏈完整性，抑制過(guò)氧化反應(yīng)和自由基對(duì)細(xì)胞損傷[16]。郁金中的揮發(fā)油、姜黃酮對(duì)中樞神經(jīng)有抑制作用，且有保肝、免疫抑制，促進(jìn)膽汁分泌和排泄作用。丹參能降低血脂，促進(jìn)血液循環(huán)，防止血液凝固，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善心肌缺血，擴(kuò)張血管作用[17]。也有抗炎、抑菌、抗過(guò)敏作用。川芎能抗血小板聚集、抗血栓形成，擴(kuò)冠脈，增加冠脈血流量，改善心肌缺血，擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，改善微循環(huán)。陳皮中的陳皮素、陳皮苷能興奮心臟，能擴(kuò)冠脈作用，能清除氧自由基，抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用，祛痰作用。半夏中的多種氨基酸、皂苷能抑制胃液分泌，抑制中樞嘔吐等作用[18]。紅花能降低冠狀動(dòng)脈阻力，增加冠脈和心臟血流量，能提高耐缺氧能力，對(duì)缺血性腦部有保護(hù)作用。葛根素和葛根總黃酮能擴(kuò)冠脈，增加冠脈血流，降低心肌耗氧量，擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，能抑制血小板聚集，改善微循環(huán)[19]。

VCI發(fā)病機(jī)制是長(zhǎng)期腦灌注不足造成腦組織慢性缺血缺氧，引起腦組織突觸蛋白減少和神經(jīng)元細(xì)胞凋亡增多，而氧化應(yīng)激和血流阻滯是VCI常見因素，氧化應(yīng)激對(duì)腦神經(jīng)造成損傷，血流減緩，導(dǎo)致腦組織供血不足和血栓形成，加重病情。結(jié)果顯示，菖蒲湯能促進(jìn)血液循環(huán)，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，MCA、ACA、PCA、BA、VA均顯著升高，說(shuō)明能降低腦血流阻力，增加腦血管儲(chǔ)備量，改善微循環(huán)，故能增加腦組織供血，另外一方面，SOD、GSH-Px、CAT顯著升高，MDA顯著下降，這說(shuō)明菖蒲湯能穩(wěn)定生物膜活性，提高腦組織抗氧化應(yīng)激能力，故在MoCA和療效上均有顯著提高。但本次研究樣本量相對(duì)少，隨訪時(shí)間較短，其遠(yuǎn)期療效仍有待進(jìn)一步探討。

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（2019-03-29收稿 責(zé)任編輯：蒼寧）