貝伐珠單抗聯(lián)合替莫唑胺對(duì)膠質(zhì)瘤放療患者腦水腫及神經(jīng)功能的影響*

黃英， 羅明， 楊志勇

(1.上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院崇明分院 腫瘤內(nèi)科， 上海 202150; 2.上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院崇明分院 神經(jīng)外科， 上海 202150)

膠質(zhì)瘤是一種發(fā)病較為緩慢、但惡性程度相對(duì)較高的顱內(nèi)常見(jiàn)原發(fā)性腫瘤，膠質(zhì)瘤的發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，在我國(guó)，隨著老齡化進(jìn)程的加快，膠質(zhì)瘤患者也逐年增多[1]。目前手術(shù)切除病灶是臨床首選治療腦膠質(zhì)瘤的方式，但手術(shù)很難將病灶徹底清除，術(shù)后仍然需要輔助放化療[2-3]，而放化療常出現(xiàn)不同程度的放射性腦損傷和腦水腫，對(duì)患者神經(jīng)功能及遠(yuǎn)期預(yù)后造成較大的影響[4]。目前臨床針對(duì)放化療后腦水腫，常采用脫水劑及糖皮質(zhì)激素治療，但有部分患者的脫水效果不佳或產(chǎn)生激素依賴[5]。貝伐珠單抗(BEV)是一種靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的單克隆抗體，對(duì)膠質(zhì)瘤放化療后病情進(jìn)展患者的治療效果較好，亦對(duì)改善放射性腦損傷也有一定作用[6]，但關(guān)于其對(duì)膠質(zhì)瘤放化療腦水腫的療效及神經(jīng)功能的影響研究較少。替莫唑胺(TMZ)是口服型烷化劑類抗腫瘤藥物，能較快通過(guò)患者血腦屏障，是目前膠質(zhì)瘤化療的有效藥物[7]。本研究將收治的60例膠質(zhì)瘤放化療后腦水腫患者均分為對(duì)照組和觀察組，分別采用單一BEV及BEV聯(lián)合TMZ進(jìn)行治療，探討B(tài)EV聯(lián)合TMZ對(duì)膠質(zhì)瘤放療后腦水腫的改善作用及對(duì)神經(jīng)功能的影響，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年9月—2019年9月收治的60例術(shù)后行放化療的膠質(zhì)瘤患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)術(shù)后病理檢查確診為高級(jí)別膠質(zhì)瘤[8]；(2)放化療后出現(xiàn)難治性腦水腫；(3)預(yù)計(jì)生存時(shí)間在3個(gè)月以上；(4)患者知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)生命體征不穩(wěn)定者，急性腦疝、膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者；(2)入組前有使用過(guò)BEV者；(3)合并明顯肝腎功能、血常規(guī)異常，凝血功能障礙、心梗、高血壓及血栓等患者；(4)存在放化療相關(guān)禁忌癥患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。觀察組：男18例、女12例，年齡(55.17±6.98)歲；腫瘤位置，前額葉7例、頂葉6例、顳葉12例、枕葉2例、中線3例；WHO分級(jí)，3級(jí)19例、4級(jí)11例；腫瘤分型，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤23例、星形細(xì)胞瘤7例。對(duì)照組：男15例、女15例，年齡(54.26±7.02)歲；腫瘤位置，前額葉6例、頂葉8例、顳葉10例、枕葉4例、中線2例；WHO分級(jí)，3級(jí)17例、4級(jí)13例；腫瘤分型，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤20例、星形細(xì)胞瘤10例。2組患者性別、年齡、腫瘤位置、分型、WHO分級(jí)等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

所有患者均行腫瘤切除術(shù)，術(shù)后采用TMZ同步放化療序貫TMZ輔助化療6個(gè)周期以上。對(duì)照組：口服TMZ(江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060880)同步放療，按體表面積服用75 mg/(m2·d)，共用42 d；放療結(jié)束后口服TMZ，150 mg/(m2·d)連續(xù)治療5 d，共治療1個(gè)周期(28 d)；若在第1周期的最后1周到第2個(gè)周期第1天內(nèi)測(cè)得患者的絕對(duì)中性粒細(xì)胞≥1.5×109個(gè)/L、血小板≥1×1011個(gè)/L，則從第2個(gè)周期劑量調(diào)整為200 mg/(m2·d)；之后每周測(cè)定1次，在任意周期內(nèi)測(cè)得中性粒細(xì)胞<1.0×109個(gè)/L、血小板<0.5×1011個(gè)/L，則下個(gè)周期藥物劑量減少50 mg/(m2·d)，但不得低于100 mg/(m2·d)，共治療6個(gè)周期。觀察組：在放療結(jié)束后對(duì)照組放化療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合BEV注射液(羅氏制藥有限公司)3 mg/(kg·d)靜脈滴注，分別于每個(gè)周期(28 d)的第14、28天給藥1次，共治療6個(gè)周期。針對(duì)放化療前腦水腫帶寬度>4 cm患者，可先用TMZ治療1個(gè)周期后再同步放化療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效 分別于治療前及治療結(jié)束時(shí)參考文獻(xiàn)[5]評(píng)估療效：完全緩解(CR)，病灶完全消失、且4周內(nèi)未復(fù)發(fā)、臨床癥狀減輕或穩(wěn)定；部分緩解(PR)，病灶無(wú)明顯進(jìn)展、臨床癥狀穩(wěn)定；穩(wěn)定(SD)，病灶增大低于10%或縮減低于50%、4周內(nèi)無(wú)明顯進(jìn)展、臨床癥狀穩(wěn)定；進(jìn)展(PD)，病灶未縮小甚至增加、臨床癥狀惡化。根據(jù)療效計(jì)算疾病控制率，總有效率=(CR例數(shù) +PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2腦水腫帶寬度 分別于治療前及治療結(jié)束時(shí)進(jìn)行磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)掃描觀察腫瘤，并行MRI-T2加權(quán)成像測(cè)量腦水腫帶寬度。

1.3.3神經(jīng)功能 采用腦卒中量表(NIH stroke scale，NIHSS)評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能缺損程度[9]，量表包括意識(shí)、語(yǔ)言、肌力等共15項(xiàng)，總分42分，分?jǐn)?shù)越高提示患者神經(jīng)功能越差。采用改良認(rèn)知評(píng)估量表(addenbrooke cognitive examination-revised，ACE-R)評(píng)價(jià)語(yǔ)言流利性[10]，量表總分14分，分?jǐn)?shù)越高提示患者語(yǔ)言流利性越好，<3分為語(yǔ)言流利性極差。

1.3.4生活質(zhì)量 采用癌癥患者生命質(zhì)量量表(eurpeanorganizaion for reserch and teatmentof cancer quality of lileqestionaire C30, EORTIC QLQ-C30)評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量[11]，量表包括1個(gè)整體生存質(zhì)量、5個(gè)功能領(lǐng)域和3個(gè)癥狀領(lǐng)域，功能領(lǐng)域包括軀體、情感、認(rèn)知、社會(huì)、角色功能，癥狀領(lǐng)域包括惡心嘔吐、疼痛、疲勞。每項(xiàng)0～100分，功能領(lǐng)域分?jǐn)?shù)越高提示患者生活質(zhì)量越好，癥狀領(lǐng)域分?jǐn)?shù)越低提示患者生活質(zhì)量越好。

1.3.5不良反應(yīng) 記錄患者在用藥過(guò)程中出現(xiàn)的高血壓、白細(xì)胞減少、蛋白尿、發(fā)熱及腹瀉等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床治療效果

結(jié)果顯示，治療后觀察組患者疾病控制效率(53.3%)高于對(duì)照組(26.7%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.444，P=0.035；表1)。MRI增強(qiáng)顯示，治療前，對(duì)照組左側(cè)顳葉腫瘤假性進(jìn)展、觀察組MRI增強(qiáng)提示腫瘤殘余和假性進(jìn)展；治療后，2組左顳葉腫瘤強(qiáng)化灶明顯縮小(圖1)。MRI-T2WI顯示，治療前，對(duì)照組左顳葉腦水腫Ⅱ～Ⅲ級(jí)、觀察組左半球腦水腫Ⅲ級(jí)；治療后，2組腦水腫Ⅰ級(jí)、水腫明顯消退(圖1)。

表1 2組患者臨床治療效果比較[n(%)]Tab.1 Comparison of clinical efficacy between two groups[n(%)]

注：A、B為對(duì)照組，C、D為觀察組，A、C為治療前，B、D為治療后。圖1 治療前后2組患者腫瘤強(qiáng)化灶及腦水腫影像學(xué)表現(xiàn)Fig.1 Images of tumor enhancement and cerebral edema of two groups before and after treatment

2.2 腦水腫帶寬度

結(jié)果顯示，2組患者治療前腦水腫帶寬度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組患者腦水腫帶寬度均較治療前降低、且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后2組腦水腫帶寬度比較Tab.2 Comparison of brain edema band width between two groups before and

2.3 NIHSS和ACE-R評(píng)分

結(jié)果顯示， 2組患者治療前NIHSS和ACE-R評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者NIHSS評(píng)分均較治療前降低、ACE-R評(píng)分均較治療前升高，且觀察組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組、ACE-R評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后2組患者NIHSS和ACE-R評(píng)分比較分)Tab.3 Comparison of NIHSS and ACE-R scores between two groups before and after

2.4 EORTIC QLQ-C30評(píng)分

結(jié)果顯示， 2組患者治療前EORTIC QLQ-C30各領(lǐng)域評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者整體生存質(zhì)量、功能領(lǐng)域評(píng)分較治療前升高、癥狀領(lǐng)域評(píng)分均較治療前降低，且觀察組改變大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 治療前后2組生活質(zhì)量評(píng)分比較分)Tab.4 Comparison of life quality scores between two groups before and after

2.5 不良反應(yīng)

結(jié)果顯示，治療期間2組患者發(fā)生高血壓、蛋白尿、發(fā)熱、白細(xì)胞減少、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 治療期間2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]Tab.5 Comparison of the incidence rate of adverse reactions between two groups during treatment[n(%)]

3 討論

膠質(zhì)瘤起源于神經(jīng)上皮細(xì)胞，臨床多見(jiàn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤，可由顱內(nèi)壓增高引發(fā)患者頭暈、惡心及視力下降等臨床癥狀，還可因腫瘤壓迫引發(fā)癲癇、癱瘓等嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損問(wèn)題[12-13]。膠質(zhì)瘤按照其惡性程度可分為低級(jí)別和高級(jí)別，其中高級(jí)別膠質(zhì)瘤腫瘤生長(zhǎng)速度較快，患者預(yù)后較差[14]。目前采用手術(shù)切除病灶是臨床首選治療方式，但手術(shù)很難將病灶徹底清除，術(shù)后仍然需要輔助放化療[2-3]。臨床工作發(fā)現(xiàn)，輔助化療可有效延長(zhǎng)膠質(zhì)瘤患者生存期，因此尋找一種低毒高效的化療藥物具有一定臨床意義。

TMZ是第2代烷化劑類藥物，具有放療增敏性和廣譜抗腫瘤性，經(jīng)口服后可迅速吸收，具有較好的生物利用率，目前已經(jīng)成為高級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后化療的首選藥物[15]。盡管TMZ治療對(duì)控制膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展有效，但長(zhǎng)期服用可產(chǎn)生一定的耐藥性。BEV是一種靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的單克隆抗體，早在2009年FDA就批準(zhǔn)了BEV用于膠質(zhì)瘤的治療，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其對(duì)疾病具有較好的控制效果。但有研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用BEV治療膠質(zhì)瘤無(wú)法改善患者預(yù)后，聯(lián)合TMZ治療才能有效延長(zhǎng)膠質(zhì)瘤患者總生存時(shí)間和進(jìn)展期生存時(shí)間[16-17]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組有效率(53.3%)高于對(duì)照組(26.7%)，提示BEV聯(lián)合TMZ治療相對(duì)于單純使用TMZ治療能更好控制膠質(zhì)瘤發(fā)展。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中可產(chǎn)生眾多新生血管引起腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，而B(niǎo)EV能通過(guò)控制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子分泌、影響新生血管的生長(zhǎng)，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)[18]。腦水腫是膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程常見(jiàn)的一個(gè)病理生理變化，同時(shí)腦水腫也是影響患者預(yù)后不良的一個(gè)重要因素[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組水腫帶寬度低于對(duì)照組，提示聯(lián)合BEV治療后腦水腫狀態(tài)有所減輕，推測(cè)原因可能是BEV在影響腫瘤生長(zhǎng)的同時(shí)，可減輕腫瘤引發(fā)的占位效應(yīng)和水腫情況，也可能是通過(guò)改善血管通透性、減輕糖皮質(zhì)激素依賴從而獲得更好的脫水治療效果，使患者腦水腫減輕[20]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，部分膠質(zhì)瘤患者腫瘤本身體積不大，但瘤周水腫較為嚴(yán)重，極易引發(fā)顱內(nèi)壓升高和嚴(yán)重的神經(jīng)功能損害，因此腦水腫的減輕有利于改善患者神經(jīng)功能[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后2組NIHSS評(píng)分均低于治療前，ACE-R評(píng)分均高于治療前，且觀察組改變量更大，提示觀察患者神經(jīng)功能改善更為明顯。高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者在手術(shù)中行擴(kuò)大切除引發(fā)患者神經(jīng)功能缺損，但放化療過(guò)程可減少腫瘤生長(zhǎng)，有助于患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。而膠質(zhì)瘤放化療患者常存在較大心理負(fù)擔(dān)，主要為經(jīng)濟(jì)壓力、身體疼痛及社會(huì)功能的影響，不利于患者術(shù)后恢復(fù)[21]。本次研究顯示，治療后觀察組在整體生存質(zhì)量、功能領(lǐng)域評(píng)分均高于對(duì)照組，癥狀領(lǐng)域評(píng)分低于對(duì)照組，提示隨著病情減輕，患者的生活質(zhì)量明顯改善，且觀察組患者生活質(zhì)量恢復(fù)更好。此外，化療藥物的安全性一直是臨床關(guān)注重點(diǎn)。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，治療膠質(zhì)瘤的BEV劑量從3～10 mg/(kg·d)不等，使用頻率從每周到每月不等[22]，而根據(jù)BEV的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)可以發(fā)現(xiàn)，按0.33 mg/(kg·d)即可完全抑制VEGF活性，而以1 mg/(kg·d)給藥可維持此作用約14 d，因此綜合考慮BEV不良反應(yīng)發(fā)生情況[23]，本研究按3 mg/(kg·d)，2周給藥1次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療期間2組患者發(fā)生高血壓、顱內(nèi)出血、白細(xì)胞減少、發(fā)熱、腹瀉等不良反應(yīng)概率均較低，且2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示采用此劑量的BEV聯(lián)合TMZ治療膠質(zhì)瘤放療患者耐受較好，是一種較為安全的治療方法。

綜上所述，BEV聯(lián)合TMZ治療能減輕膠質(zhì)瘤放療患者腦水腫，改善患者神經(jīng)功能和生活質(zhì)量，且安全性較高，是一種較好的治療方法。