脊柱原發(fā)性軟組織Rosai-Dorfman病1例

冷 雷，劉 楨，華 興

患者男性，24歲，因腰背痛伴雙下肢麻木3周入院，無明顯誘因出現(xiàn)腰背部疼痛，疼痛向臀部放射，伴雙下肢牽扯痛及麻木感，間斷發(fā)作，晨起較輕，活動(dòng)久坐后加重等。腰椎平掃+增強(qiáng)MRI示腰2～5水平椎管內(nèi)硬膜外占位并延硬膜蔓延生長，腰4椎體椎弓棘突骨質(zhì)破壞，考慮腫瘤，淋巴瘤可能(圖1)。實(shí)驗(yàn)室檢查：血清腫瘤標(biāo)志物CA724、AFP、CEA、CA125、CA199、CA153、NSE及非小細(xì)胞肺癌原均未見明顯異常；血清IgG水平正常。手術(shù)切除椎管內(nèi)腫物：術(shù)中探查見腫物呈暗黃色魚肉狀，位于腰2～5硬膜外呈包裹性生長，延硬膜蔓延，向兩側(cè)伸入腰3/4椎間孔內(nèi)，將其盡量完整分離切除。

圖1 腰椎平掃+增強(qiáng)MRI：腰2～5水平椎管內(nèi)硬膜外占位并延硬膜蔓延生長，腰4椎體椎弓棘突骨質(zhì)破壞

病理檢查眼觀：椎管內(nèi)腫物，大小7 cm×2 cm×1 cm，表面光滑，有部分纖細(xì)包膜，切面灰黃色，質(zhì)軟。鏡檢：鏡下炎癥細(xì)胞、組織樣細(xì)胞及增生玻璃樣變性的膠原、纖維成分構(gòu)成深染及淡染區(qū)域交錯(cuò)存在的形態(tài)，兩者均可見增生的組織樣細(xì)胞，該細(xì)胞淡粉染，胞質(zhì)豐富，胞核淡染，偶見多核，核膜薄，核仁明顯，呈片狀或灶狀分布，部分胞質(zhì)內(nèi)可見吞噬淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞發(fā)生的“伸入現(xiàn)象”(圖2)，構(gòu)成典型的RDD樣細(xì)胞；淡染區(qū)域以纖維化、膠原增生為主；深染區(qū)域同時(shí)可見大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，也可見纖維組織增生。免疫表型：大細(xì)胞胞質(zhì)S-100(圖3)、CD68(圖4)和Lysozyme陽性，vimentin胞膜及胞質(zhì)強(qiáng)陽性，p16胞質(zhì)及胞核強(qiáng)陽性(圖5)，Cyclin D1胞核陽性(圖6)，NF、SMA、p63、CD1a、Myogenin、desmin、HMB-45、Melan-A、CKpan、CEA、p53均陰性，Ki-67增殖指數(shù)約2%；淋巴細(xì)胞CD3、CD20、CD79a、CD45RO、CD45陽性，IgG4點(diǎn)狀陽性，約20個(gè)/10 HPF。

病理診斷：(腰2～5椎管內(nèi))結(jié)外軟組織Rosai-Dorfman病(Rosai-Dorfman disease, RDD)。

討論RDD是一種罕見的病因不明的特發(fā)性組織細(xì)胞增生性疾病，該病確切的病因目前尚不清楚。根據(jù)WHO(2013)軟組織與骨腫瘤分類，該病被歸入未明確腫瘤性質(zhì)的腫瘤，與其相關(guān)的分子機(jī)制正在進(jìn)一步研究中。目前國內(nèi)外報(bào)道的RDD病例大多數(shù)發(fā)生于淋巴結(jié)內(nèi)，同時(shí)伴淋巴結(jié)外累及的患者約占43%，僅有淋巴結(jié)外病變的患者不足20%[1-2]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)RDD占比不超過5%，而發(fā)生于脊柱者僅占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病例的25%，神經(jīng)系統(tǒng)的病例國內(nèi)有少量報(bào)道[3-4]。

RDD細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)吞噬單個(gè)或多個(gè)形態(tài)完整的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞，形成所謂的“伸入”現(xiàn)象，對(duì)診斷該病具有特征性意義，但在軟組織RDD中這種“伸入”運(yùn)動(dòng)可以變得模糊不清甚至沒有，此外，部分腫瘤細(xì)胞體積較小、胞質(zhì)紅染、單個(gè)核，無內(nèi)吞的炎癥細(xì)胞。免疫組化標(biāo)記RDD細(xì)胞S-100、CD68、p16、Cyclin D1均陽性；淋巴細(xì)胞表面抗原屬多克隆表達(dá)，可以排除淋巴瘤。免疫組化標(biāo)記RDD細(xì)胞胞核和(或)胞質(zhì)S-100陽性，胞質(zhì)CD68細(xì)顆粒狀陽性，但陽性著色較S-100減弱，S-100胞質(zhì)、胞核陽性，但往往顯色不均勻，在纖維化膠原變性的區(qū)域容易出現(xiàn)假陽性，可出現(xiàn)非特異性著色；p16蛋白強(qiáng)陽性，內(nèi)吞淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞則陰性，其胞核及胞質(zhì)的棕褐色陽性染色襯托出胞質(zhì)內(nèi)吞噬的未著色炎性細(xì)胞；p16在胞體顯示更清楚，呈彌漫性胞質(zhì)陽性、核陽性，對(duì)照陰性，p16在RDD細(xì)胞胞質(zhì)及胞核的高表達(dá)可以勾勒出RDD細(xì)胞輪廓，與伸入胞質(zhì)的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及中性粒細(xì)胞形成鮮明對(duì)照，使得原先難以觀察到的炎癥細(xì)胞“伸入現(xiàn)象”鏡下能被清晰鑒別；Cyclin D1在大細(xì)胞核中強(qiáng)陽性，可見鑒別出單核或多核的RDD細(xì)胞，內(nèi)、外對(duì)照Cyclin D1均陰性。

②③④⑤圖2 深染區(qū)大量胞質(zhì)豐富RDD細(xì)胞,可見“伸入”現(xiàn)象 圖3 Rosai-Dorfman細(xì)胞S-100陽性,胞質(zhì)及胞核著色淡,EnVision法 圖4 Rosai-Dorfman細(xì)胞CD68陽性,En-Vision法 圖5 Rosai-Dorfman細(xì)胞p16胞質(zhì)、胞核陽性,“伸入”運(yùn)動(dòng)的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞p16陰性,EnVision法 圖6 Rosai-Dorfman細(xì)胞Cyclin D1胞核陽性,EnVision法

回顧分析相關(guān)文獻(xiàn)，p16基因編碼產(chǎn)物是p16蛋白，定位于細(xì)胞核內(nèi)，p16蛋白是作用于細(xì)胞分裂周期關(guān)鍵酶之一CDK4的抑制因子，CDK4與Cyclin的復(fù)合體參與G1→S轉(zhuǎn)換的調(diào)控，p16蛋白抑制CDK4活性，最終阻止細(xì)胞進(jìn)入S期，一旦p16基因缺失、突變等導(dǎo)致功能缺失，則不能抑制CDK4；CDK4-Cyclin復(fù)合體可對(duì)多種癌基因產(chǎn)物進(jìn)行磷酸化修飾調(diào)節(jié)，亦可作用于某些抗癌基因產(chǎn)物，調(diào)控激活MAPK/ERK信號(hào)通路[5]，如Rb蛋白磷酸化后則生長抑制功能喪失，細(xì)胞從靜止態(tài)進(jìn)入增殖態(tài)，最終導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)入惡性增殖，加速腫瘤發(fā)生。Donigan等[6]的研究揭示Cyclin D1及p16組合可以用來鑒別藍(lán)痣和惡性黑色素瘤，Cyclin D1在藍(lán)痣中幾乎不表達(dá)，而在惡性黑色素瘤中陽性率較高。此外Xu等[7]發(fā)現(xiàn)在具有原始神經(jīng)元成分的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中也有CDK4/6、Cyclin D1、p16和EGFR的表達(dá)，提出免疫組化染色聯(lián)合這幾項(xiàng)標(biāo)志物輔助診斷原始神經(jīng)元成分的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的觀點(diǎn)。本例患者RDD細(xì)胞中Cyclin D1胞核強(qiáng)陽性，p16胞質(zhì)、胞核陽性，標(biāo)記處于增殖狀態(tài)腫瘤細(xì)胞，推測(cè)Cyclin D1、p16可能在RDD鑒別診斷方面有著巨大的潛力，結(jié)合S-100、CD68可以用來診斷與鑒別診斷。

本例診斷過程中血清IgG水平不高，免疫組化標(biāo)記IgG4陽性漿細(xì)胞約20個(gè)/10 HPF，可以排除IgG4相關(guān)性硬化性疾病。RDD屬于自限性疾病，以單純切除為主，難以切除并有侵襲性進(jìn)展的病例輔助放療或化療，國內(nèi)報(bào)道發(fā)生于骨、皮膚等[8-9]處RDD患者的術(shù)后預(yù)后較好。本例患者術(shù)后3個(gè)月復(fù)查，未見病變復(fù)發(fā)。