新冠肺炎疫情下我國(guó)冠狀病毒專(zhuān)利文獻(xiàn)的分析與思考*

晁 蓉 鄒 藝 龍 敏

（湖南大學(xué)圖書(shū)館 長(zhǎng)沙 410082）

據(jù)世衛(wèi)組織最新實(shí)時(shí)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，截至2020年5月8日12時(shí)，全球累計(jì)確診感染新冠肺炎人數(shù)超過(guò)360萬(wàn)例，死亡約25萬(wàn)例。此次暴發(fā)的肺炎疫情已經(jīng)嚴(yán)重威脅到了人類(lèi)的健康，國(guó)內(nèi)外多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)和制藥公司都在加緊研發(fā)相關(guān)疫苗并進(jìn)行抗病毒藥物臨床試驗(yàn)。由于新型冠狀病毒此前從未出現(xiàn)過(guò)，目前還沒(méi)有官方證實(shí)研發(fā)出了有效藥物或疫苗。經(jīng)科研人員對(duì)首先感染病毒的患者的病原體進(jìn)行分離分析，初步認(rèn)定新型冠狀病毒2019-nCoV與2003年在我國(guó)暴發(fā)的SARS-CoV基因序列具有較高的同源性，二者有可能在致病因素和臨床表現(xiàn)有相似之處[1]。因而在新型冠狀病毒2019-nCoV預(yù)防和治療藥物的研發(fā)中，可以充分借鑒SARS-CoV和其他引起呼吸道感染的冠狀病毒藥物的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)。為此，文章選取在我國(guó)授權(quán)的SARS-CoV以及冠狀病毒相關(guān)的專(zhuān)利文獻(xiàn)進(jìn)行分析，以明確目前我國(guó)在此領(lǐng)域的技術(shù)積累，以期為新冠肺炎的防控診治、疫苗研制、臨床藥物篩選等科研工作提供專(zhuān)利信息的支持。

1 數(shù)據(jù)來(lái)源與方法

1.1 專(zhuān)利申請(qǐng)數(shù)據(jù)分布

為保證專(zhuān)利文獻(xiàn)檢索的全面性，文章先利用廣泛擴(kuò)展的分類(lèi)號(hào)和關(guān)鍵詞在IncoPat數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行初步檢索，再?gòu)臋z索結(jié)果中去除不相關(guān)的專(zhuān)利，得到本次研究領(lǐng)域的相關(guān)專(zhuān)利9 357件。本次專(zhuān)利分析所使用的數(shù)據(jù)公開(kāi)時(shí)間截至2019年12月31日，專(zhuān)利類(lèi)型限定為“發(fā)明專(zhuān)利”，在“標(biāo)題、摘要和權(quán)利要求書(shū)”中檢索：CoVID、新冠病毒、nCoV、冠狀病毒、肺炎病毒、肺炎疫苗、檢測(cè)、治療、 預(yù)防、疫苗、抗體等。分析方法上，文章主要從文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)對(duì)冠狀病毒在我國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)量、隨時(shí)間變化的趨勢(shì)、相關(guān)技術(shù)研究以及國(guó)內(nèi)申請(qǐng)量、國(guó)外來(lái)華申請(qǐng)量等方面進(jìn)行分析，并運(yùn)用專(zhuān)利引證次數(shù)、專(zhuān)利同族個(gè)數(shù)和專(zhuān)利維持時(shí)間等方法篩選關(guān)鍵專(zhuān)利，同時(shí)將檢索到的目標(biāo)專(zhuān)利技術(shù)細(xì)分，從診斷和檢測(cè)、化學(xué)藥物和中藥制劑三個(gè)領(lǐng)域進(jìn)行分類(lèi)解讀，挖掘各領(lǐng)域關(guān)鍵專(zhuān)利技術(shù)攻克新型冠狀病毒的可行性。

1.2 熱點(diǎn)藥物簡(jiǎn)要專(zhuān)利分析

當(dāng)前，新冠肺炎疫情在我國(guó)已經(jīng)得到了有效控制，這與我國(guó)政府采取的有效治療方案密不可分。2020年1月7日我國(guó)鑒定出新型冠狀病毒2019-nCoV的全基因序列并最快在世界衛(wèi)生組織網(wǎng)站上公布。2020年1月21日，中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所研制出抗體檢測(cè)試紙，研究并發(fā)現(xiàn)了在細(xì)胞層面上對(duì)新型冠狀病毒（2019-nCoV）有較好抑制作用的三種老藥物：雷米迪維（Remdesivir，GS-5734）、氯喹（Chloroquine，Sigma-C6628）、利托那韋（Ritonavir）。2月4日，中國(guó)工程院李蘭娟團(tuán)隊(duì)根據(jù)初步試驗(yàn)的測(cè)試，公布治療新冠肺炎的最新研究成果：在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中顯示阿比朵爾（Arbidol）和達(dá)蘆那韋（Darunavir）對(duì)于新型冠狀病毒具有抑制作用[2]。為此，文章對(duì)上述藥物的主要專(zhuān)利進(jìn)行二次檢索，得到目標(biāo)專(zhuān)利1 931個(gè)，并根據(jù)檢索結(jié)果對(duì)關(guān)鍵專(zhuān)利進(jìn)行內(nèi)容分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 專(zhuān)利申請(qǐng)量年度分布

從我國(guó)授權(quán)的冠狀病毒專(zhuān)利中提取9 357件（截至2019年12月31日），具體申請(qǐng)量見(jiàn)圖1：

圖1 冠狀病毒專(zhuān)利在中國(guó)逐年申請(qǐng)情況

從圖1可以看出，冠狀病毒專(zhuān)利的申請(qǐng)從2003年開(kāi)始，期間專(zhuān)利申請(qǐng)量大致經(jīng)歷了三個(gè)發(fā)展階段：從2003年至2017年，申請(qǐng)量呈現(xiàn)逐漸上升并進(jìn)入緩慢增長(zhǎng)階段；2003年至 2011年申請(qǐng)量增長(zhǎng)速度較快，2011年至2017年申請(qǐng)量趨于平緩，2017年之后申請(qǐng)量呈下降趨勢(shì)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織官方網(wǎng)站數(shù)據(jù)顯示，SARS病毒、MERS病毒、EBOV病毒分別在2003年中國(guó)、2012年中東和 2017 年非洲等地區(qū)爆發(fā)疫情，冠狀病毒專(zhuān)利申請(qǐng)量與上述病毒疫情呈現(xiàn)較為緊密的關(guān)聯(lián)關(guān)系，因此2008—2017年是專(zhuān)利申請(qǐng)和授權(quán)數(shù)量最密集的時(shí)間區(qū)間。通過(guò)專(zhuān)利數(shù)據(jù)分析還發(fā)現(xiàn)：由于冠狀病毒相關(guān)專(zhuān)利從申請(qǐng)到公開(kāi)有一定的滯后期，特別是提出PCT 申請(qǐng)進(jìn)入國(guó)家階段的滯后期更長(zhǎng)，因而最近3年（2017—2019年）的申請(qǐng)數(shù)量并不一定是真實(shí)的。

2.2 專(zhuān)利申請(qǐng)來(lái)源國(guó)家及機(jī)構(gòu)分布

冠狀病毒相關(guān)專(zhuān)利是各國(guó)醫(yī)藥企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)的重要研究領(lǐng)域，從目前冠狀病毒相關(guān)專(zhuān)利在我國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)和授權(quán)情況來(lái)看，排在前五位的是：美國(guó)、世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織、日本、中國(guó)、歐洲專(zhuān)利局。其中，以美國(guó)的申請(qǐng)量最多，僅2015年就有443件獲得授權(quán)，從2003年開(kāi)始至今其申請(qǐng)總量幾乎等于其他幾個(gè)國(guó)家和機(jī)構(gòu)申請(qǐng)量的總和。從圖2可以看出，除美國(guó)外，世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織提交的申請(qǐng)總量最多，約占年申請(qǐng)總量的30%以上，位列第2，表明美國(guó)和世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織在冠狀病毒專(zhuān)利領(lǐng)域占據(jù)主導(dǎo)地位，日本、中國(guó)、歐洲專(zhuān)利局、印度、韓國(guó)、俄羅斯、巴西緊隨其后。由此可見(jiàn)，上述國(guó)家在后期對(duì)新型冠狀病毒的相關(guān)專(zhuān)利申請(qǐng)關(guān)注度較高。

2.3 技術(shù)領(lǐng)域分析

圖2 冠狀病毒相關(guān)專(zhuān)利申請(qǐng)來(lái)源國(guó)及機(jī)構(gòu)分布

文章運(yùn)用專(zhuān)利引證次數(shù)、同族專(zhuān)利個(gè)數(shù)和專(zhuān)利維持時(shí)間等方法，從冠狀病毒的檢測(cè)技術(shù)、防治技術(shù)、化學(xué)藥物以及中藥制劑等領(lǐng)域解讀相關(guān)專(zhuān)利技術(shù)特點(diǎn)。

2.3.1 SARS-CoV診斷或檢測(cè)領(lǐng)域

自SARS疫情爆發(fā)后，我國(guó)醫(yī)學(xué)科研人員在冠狀病毒的診斷和檢測(cè)方面已經(jīng)產(chǎn)出了許多科研成果，2003年到2007年有關(guān)SARS-CoV方面的專(zhuān)利申請(qǐng)達(dá)到了高峰時(shí)段，共有1 852件相關(guān)專(zhuān)利獲得授權(quán)（其中國(guó)外來(lái)華申請(qǐng)專(zhuān)利約占總授權(quán)數(shù)量的42.6%）。已公開(kāi)的冠狀病毒診斷或檢測(cè)方面的專(zhuān)利，主要涉及內(nèi)容為SARS相關(guān)的冠狀病毒檢測(cè)、人的冠狀病毒熒光定量檢測(cè)和動(dòng)物類(lèi)冠狀病毒檢測(cè)。其中，專(zhuān)利引證次數(shù)為5—15之間的關(guān)鍵專(zhuān)利有：①WOKR04001341，包含SARS冠狀病毒抗原表面載體、編碼，其創(chuàng)新點(diǎn)主要在于腺病毒載體SARS疫苗，專(zhuān)利引證次數(shù)15，專(zhuān)利維持時(shí)間15年，該專(zhuān)利在全球10多個(gè)國(guó)家和地區(qū)申請(qǐng)了專(zhuān)利保護(hù)；②CN200410049735.X，提供一種可殺滅非典型肺炎冠狀病毒的消毒劑，專(zhuān)利引證次數(shù)12，專(zhuān)利維持時(shí)間10年；③CN104498636A，在基因組多聚酶基因編碼區(qū)(1b區(qū))設(shè)計(jì)了一對(duì)引物hCoVFor和hCoV-Rev，用于對(duì)人類(lèi)冠狀病毒的通用定性檢測(cè)，可用于對(duì)人類(lèi)冠狀病毒感染的核酸快速定性檢測(cè)，專(zhuān)利引證次數(shù)6，專(zhuān)利維持時(shí)間6年；④CN110157839A，涉及一種同時(shí)檢測(cè)四種人類(lèi)冠狀病毒的四重?zé)晒舛繖z測(cè)試劑盒，專(zhuān)利引證次數(shù)8，專(zhuān)利維持時(shí)間11年。

針對(duì)新型病毒方面的相關(guān)專(zhuān)利191件，內(nèi)容涵蓋新型病毒毒株的分離、培養(yǎng)和發(fā)現(xiàn)，熒光抗體測(cè)定、臨床檢測(cè)試劑，專(zhuān)利引證次數(shù)在5—8之間，專(zhuān)利維持時(shí)間為8—9年，關(guān)鍵專(zhuān)利有：①CN1867667B，揭示了包括人類(lèi)在內(nèi)的特性的新冠狀病毒HcoV-NL63；②CN1450164A，通過(guò)對(duì)確診SARS病人的咽拭細(xì)胞培養(yǎng)，分離出新型冠狀病毒命名為SARS冠狀病毒復(fù)旦I株；③CN1981032A，采集于越南河內(nèi)的樣本，一種與SARS相關(guān)聯(lián)冠狀病毒的一個(gè)新病毒株；④CN1761745A，從SARS中分離出新型病毒——“hSARS病毒”。

檢測(cè)試劑盒相關(guān)的關(guān)鍵專(zhuān)利有：①CN101575361B，一種非典型性肺炎病毒特異蛋白質(zhì)和臨床檢測(cè)的方法及試劑盒，提供了非典型性肺炎病毒特異蛋白質(zhì)，或其具有結(jié)合人體免疫球蛋白之免疫活性的片段或衍生物；②CN102483412B，檢測(cè)感染細(xì)胞中呼吸道病毒的快速和敏感的液體直接熒光抗體測(cè)定；③CN101424602A，一種可以提高病毒檢測(cè)靈敏度的標(biāo)本前處理液以及用此標(biāo)本前處理液測(cè)定病毒的試劑盒及其病毒檢測(cè)方法；④CN1918305A，迅速檢測(cè)出靶核酸的核酸檢測(cè)方法及使用該方法的基因檢測(cè)試劑盒；⑤ CN1566134A，冠狀病毒蛋白基因序列及其在篩選抗冠狀病毒和防治中的用途。

2.3.2 SARS-CoV的免疫領(lǐng)域

表1 MERS-CoV領(lǐng)域關(guān)鍵專(zhuān)利列表

根據(jù)目前醫(yī)學(xué)專(zhuān)家對(duì)冠狀病毒結(jié)構(gòu)的分析，總結(jié)出以下特點(diǎn)：第一，病毒屬于RNA病毒，遺傳物質(zhì)是RNA，這與艾滋病毒（HIV）、煙草花葉病毒（TMV）相同；第二，病毒外有包膜，這個(gè)特點(diǎn)與HIV相同，侵入細(xì)胞時(shí)病毒包膜與細(xì)胞膜發(fā)生整合從而進(jìn)入細(xì)胞。因而，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于冠狀病毒的預(yù)防，主要通過(guò)免疫進(jìn)行病毒預(yù)防是病毒類(lèi)傳染的主要防控手段[3]。除去常規(guī)的病毒疫苗制備方法外，檢索到的冠狀病毒免疫的高被引專(zhuān)利（專(zhuān)利引證次數(shù)5—8）：①使用編碼免疫原的RNA，在傳遞部位與非免疫細(xì)胞和滲透到傳遞部位的免疫細(xì)胞共同傳遞。如US10532067B2，兩種細(xì)胞對(duì)相同的RNA的反應(yīng)導(dǎo)致兩種不同的效應(yīng)，通過(guò)相互作用產(chǎn)生對(duì)免疫原的強(qiáng)烈免疫反應(yīng)；②提供了重組MERS-CoV多肽和編碼核酸分子，如CN200410044285.5，提供了誘導(dǎo)中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）患者免疫應(yīng)答的方法以及預(yù)防和治療受試者中的MERS-CoV感染的方法[4]；③提供了一種抗SARS冠狀病毒核衣殼蛋白的單克隆抗體構(gòu)成，如KR1020070103547A將SARS冠狀病毒核衣殼抗原免疫小鼠脾細(xì)胞與骨髓瘤細(xì)胞融合，制備抗SARS冠狀病毒核衣殼（N）抗原的單克隆抗體SARS冠狀病毒核衣殼（N）抗原氨基末端第135—150位和第17—32位氨基酸區(qū)；④合理的多倍體腺相關(guān)病毒載體，利用衣殼包含的多種衣殼蛋白，如US10550405B2（專(zhuān)利公開(kāi)日：2020年2月4日）。

2.3.3 SARS-CoV的治療領(lǐng)域

在抗擊冠狀病毒方面，除了使用病毒學(xué)領(lǐng)域中常規(guī)和常用的廣譜抗病毒藥物外，還包括在我國(guó)授權(quán)的相關(guān)國(guó)外專(zhuān)利：①抗病毒感染的疫苗：如US20190351048A1用于抗MERS冠狀病毒感染的基于mRNA疫苗的mRNAs，包含mRNA的組合物和用于制備藥物組合物，尤其是疫苗的組合物，用于預(yù)防或治療MERS冠狀病毒感染的MRAs或組合物的用途，專(zhuān)利引證次數(shù)6，專(zhuān)利維持時(shí)間7年，同族專(zhuān)利6個(gè)；②促進(jìn)細(xì)胞抑制病毒的生長(zhǎng)：如CN03145229.9用于抑制引起SARS的SARS（嚴(yán)重急性呼吸綜合征）冠狀病毒螺旋酶活性，化合物或藥物上可接受的鹽、水合物或作為活性成分的異構(gòu)體[5]，專(zhuān)利引證次數(shù)3，專(zhuān)利維持時(shí)間6年，同族專(zhuān)利3個(gè)；③提供相關(guān)藥物的治療：如US20070099855A1通過(guò)服用甘草甜素及其衍生物與除甘草甜素或其衍生物以外的預(yù)防性或治療性藥物組合來(lái)管理或改善SARS相關(guān)冠狀病毒或其一個(gè)或多個(gè)癥狀。專(zhuān)利引證次數(shù)4，專(zhuān)利維持時(shí)間7年，同族專(zhuān)利5個(gè)。

2.3.4 MERS-CoV領(lǐng)域

2012年包括沙特、約旦、阿聯(lián)酋等在內(nèi)的多個(gè)中東國(guó)家深受新型冠狀病毒的影響，這種病毒給國(guó)家衛(wèi)生安全造成了嚴(yán)重威脅，世界衛(wèi)生組織于2013年5月23日將此病毒命名為中東呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒（MERS）。涉及相關(guān)專(zhuān)利86件，關(guān)鍵專(zhuān)利如表1所示。

2.4 藥物專(zhuān)利領(lǐng)域

2.4.1 熱點(diǎn)藥物分析

截至目前，世界用于抗擊新型冠狀病毒的有效藥物都在研發(fā)和試驗(yàn)中。文章對(duì)熱點(diǎn)藥物雷米迪維（Remdesivir，GS-5734）、氯喹（Chloroquine，Sigma-C6628）、利托那韋（Ritonavir）以及阿比朵爾（Arbidol）、達(dá)蘆那韋（Darunavir）進(jìn)行專(zhuān)利分析可知：

雷米迪維（Remdesivir，GS-5734）在我國(guó)共有4個(gè)授權(quán)發(fā)明專(zhuān)利用于冠狀病毒感染治療。專(zhuān)利的主要用途：①US202 00017514A1，主要用于治療絲狀病毒感染的金剛烷衍生物；②TW201927293A，發(fā)現(xiàn)AM580和其結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物有助于治療多種RNA和DNA病毒感染，并且還可降低相關(guān)的發(fā)炎反應(yīng)，這種抗病毒活性不依賴(lài)于RAR-α信號(hào)傳導(dǎo)；③WO2019079339A1在A(yíng)M580和結(jié)構(gòu)上相關(guān)的化合物被發(fā)現(xiàn)，在治療廣泛的RNA和DNA病毒感染以及減少相關(guān)炎癥方面非常有用；④WO2019018185A1，發(fā)明化合物在治療絲狀病毒感染方面非常有效，結(jié)構(gòu)IX選自O(shè)和H組成的基團(tuán)，組成的化合物對(duì)治療包括埃博拉病毒和馬爾堡病毒在內(nèi)的絲狀病毒感染有效。以上4個(gè)專(zhuān)利的同族專(zhuān)利個(gè)數(shù)分別為3、1、2、3。

氯喹（Chloroquine,Sigma-C6628）在我國(guó)共有162個(gè)授權(quán)發(fā)明專(zhuān)利用于冠狀病毒感染治療，其中專(zhuān)利引證次數(shù)5以上，同族專(zhuān)利3個(gè)以上的關(guān)鍵專(zhuān)利有：①US20190248806A1，提供一種用于治療受試者中的疾病或狀況的方法，該方法包括需要向其他受試者共投與治療有效量至少一種抑制嘧啶的ULK1和治療有效量的mTOR抑制劑；②US20180030502A1，公開(kāi)治療具有以b細(xì)胞變性和由于自噬而導(dǎo)致的細(xì)胞死亡為特征的疾病個(gè)體的方法；③EP2886552A1，涉及一種從潛在的人巨細(xì)胞病毒（HCMV）中清除體外分離器官或分離細(xì)胞的方法。

經(jīng)典藥物利托那韋（Ritonavir）是AbbVie Deutschl and GmbH&Co.KG公司在 2001年由歐盟首先批準(zhǔn)上市的抗病毒藥物，我國(guó)于2013年批準(zhǔn)進(jìn)口。在我國(guó)共有358個(gè)授權(quán)發(fā)明專(zhuān)利用于治療冠狀病毒感染，利巴韋林適用于和其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物的聯(lián)合使用。這種抗RNA病毒藥物對(duì)冠狀病毒有獨(dú)特的偵探“RNA外切酶”，能夠揪出“冒牌核苷”，屬于常規(guī)藥物。此藥物專(zhuān)利在我國(guó)獲得授權(quán)的所有權(quán)主要為國(guó)外著名制藥企業(yè)。

阿比朵爾（Arbidol）共有774個(gè)專(zhuān)利用于冠狀病毒，其中關(guān)鍵專(zhuān)利有：① CN102656189B，專(zhuān)利所有權(quán)為克魯塞爾荷蘭公司，提供免疫特異性的結(jié)合呼吸道合胞病毒(RSV)的融合(F)蛋白的抗體或其抗原結(jié)合片段，還提供產(chǎn)生免疫特異性的RSV&F蛋白抗體的方法。專(zhuān)利引證次數(shù)3，專(zhuān)利維持時(shí)間6年；② CN101461805B，該專(zhuān)利公開(kāi)了一種抗?jié)h坦病毒藥物阿比朵爾的用途，具體體現(xiàn)在感染前給藥及感染后給藥，病毒感染細(xì)胞陽(yáng)性率、熒光強(qiáng)度隨濃度增加下降，具有劑量效應(yīng)；可明顯降低病毒感染陽(yáng)性率，病毒mRNA表達(dá)下降。專(zhuān)利引證次數(shù)2，專(zhuān)利維持時(shí)間3年；③CN100339077C，涉及通式I的吲哚類(lèi)衍生物包括其消旋體或旋光異構(gòu)體或其可藥用的鹽和/或水合物，用于治療和/或預(yù)防SARS病毒感染的新用途。專(zhuān)利引證次數(shù)2，專(zhuān)利維持時(shí)間4年。

達(dá)蘆那韋（Darunavir）共有150個(gè)專(zhuān)利用于冠狀病毒治療，其中關(guān)鍵專(zhuān)利有：①EP3041846B1，涉及新的細(xì)胞毒性藥物吡咯羅[2，1-C]（1, 4）苯二氮卓類(lèi)（PBD）衍生物，它們與細(xì)胞結(jié)合劑的綴合物。專(zhuān)利引證次數(shù)2，專(zhuān)利維持時(shí)間4年；②EP2598128B1、EP2807251B1，提供了使用疊氮化物修飾的生物分子（例如脂肪酸、碳水化合物和脂質(zhì)）治療感染病毒的植物、昆蟲(chóng)或動(dòng)物或抑制病毒（例如人類(lèi)免疫缺陷病毒）感染性的方法。專(zhuān)利引證次數(shù)1，專(zhuān)利維持時(shí)間3年；③US9187748B2，用于制備埃博拉病毒基因表達(dá)組合物和方法，提供了包含靶向EBOV基因表達(dá)的治療性核酸的成分以及使用這些成分來(lái)區(qū)分EBOV基因表達(dá)的方法。專(zhuān)利引證次數(shù)2，專(zhuān)利維持時(shí)間4年；④US9168269B2為長(zhǎng)鏈和超長(zhǎng)鏈脂肪酸代謝抑制劑作為廣譜抗病毒藥物，提供利用與長(zhǎng)鏈脂肪酸和脂代謝有關(guān)的宿主細(xì)胞酶的調(diào)節(jié)劑，治療病毒感染的方法和化合物。專(zhuān)利引證次數(shù)4，專(zhuān)利維持時(shí)間6年。

通過(guò)對(duì)以上藥物的分析可知，我國(guó)自主研發(fā)的用于冠狀病毒的相關(guān)專(zhuān)利以及國(guó)際專(zhuān)利較少，以上5種藥物所涉及的關(guān)鍵專(zhuān)利其專(zhuān)利權(quán)人均為國(guó)外制藥企業(yè)，我國(guó)PCT國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)同樣很少。

2.4.2 化學(xué)藥物

治療冠狀病毒感染的高同族專(zhuān)利有：① CA2522891，專(zhuān)利權(quán)人為希克龍制藥公司，公開(kāi)了一種利用α胸腺肽治療或預(yù)防冠狀病毒感染的方法，共有16個(gè)同族專(zhuān)利；②CN2004800132469.1，專(zhuān)利權(quán)人為科羅諾瓦蒂夫股份有限公司，由引起嚴(yán)重急性呼吸綜合征治療冠狀病毒感染，共有10個(gè)同族專(zhuān)利；③CN103339128B，涉及對(duì)于RSV復(fù)制具有抑制活性且具有下式I的氮雜吲哚，含有這些化合物作為活性組分的組合物及制備這些化合物及組合物的方法，共有12個(gè)同族專(zhuān)利；④CN108324715A，公開(kāi)了在制備廣譜抗冠狀病毒藥物中非那吡啶的應(yīng)用，共有6個(gè)同族專(zhuān)利；⑤ CN1914196B，涉及對(duì)呼吸道合胞病毒復(fù)制具有抑制活性并具有式(I)的5-或6-取代的苯并咪唑衍生物、其前藥、N-氧化物、加成鹽、季銨、金屬?gòu)?fù)合物或立體化學(xué)異構(gòu)體形式，共有4個(gè)同族專(zhuān)利；⑥CN104321063A，殼聚糖聚合物用于治療和預(yù)防冠狀病毒引起感染的用途，共有4個(gè)同族專(zhuān)利。

專(zhuān)利引證次數(shù)為2—5，同族專(zhuān)利數(shù)量為3—6個(gè)的專(zhuān)利：①CN1457777A，涉及通式I的吲哚類(lèi)衍生物包括其消旋體或旋光異構(gòu)體或其可藥用的鹽和/或水合物，用于治療和/或預(yù)防SARS病毒感染的新用途；②CN103027915A，涉及氯喹治療和氯丙嗪預(yù)防肺感染和損傷的用途；③CN101687911A，涉及對(duì)呼吸道合胞病毒（RSV）、人類(lèi)副流感病毒（HPV）、麻疹病毒（MeV）和人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）、猿猴免疫缺陷病毒（SIV）具有抑制活性的C34衍生物；④CN101080237A，用于治療、控制和預(yù)防冠狀病毒感染的抗病毒劑。

2.4.3 中藥制劑

中醫(yī)藥在歷次突發(fā)性傳染病的預(yù)防和治療中發(fā)揮著獨(dú)特的攻效，特別是對(duì)SARS、H1N1、ELBOV等病毒感染的防治過(guò)程。針對(duì)新冠肺炎疫情的蔓延，國(guó)家衛(wèi)健委已經(jīng)將中醫(yī)治療方案正式納入新型冠狀病毒診療中。中科院上海藥物研究所，正在利用抗SARS病毒藥物研究中積累的經(jīng)驗(yàn)，列出一些在冠狀病毒中的老藥物作為候選臨床試驗(yàn)藥物，如治療呼吸道病毒治療的利托那韋、卡非佐米、沙奎那韋、茚地那韋、洛匹那韋等以及具有植物藥活性成分虎杖苷、脫氧土大黃苷等[6]，抑制冠狀病毒對(duì)人肺部和支氣管的破壞和損傷的肉桂硫胺、免疫抑制劑環(huán)孢菌素A等。研究還發(fā)現(xiàn)，虎杖、山豆根等中藥材中可能含有抗新冠肺炎有效成分[7]。為此，文章收集了冠狀病毒相關(guān)的中藥專(zhuān)利589件，并根據(jù)專(zhuān)利法律狀態(tài)分類(lèi)如下：

在審專(zhuān)利：①CN108721293A，吐根堿在制備廣譜抗冠狀病毒藥物中的應(yīng)用，選用無(wú)毒性濃度的吐根堿進(jìn)行廣譜抗冠狀病毒研究，吐根堿的作用表現(xiàn)在體外有效抑制的β群冠狀病毒，如HCoVOC43、MERSCoV、MHVA59以及α群冠狀病毒HCoVNL63的復(fù)制；②CN1175809C，具體為草苔蟲(chóng)總內(nèi)酯經(jīng)抗非典型肺炎SARS病毒活性篩選，顯示抗SARS病毒和保護(hù)被感染細(xì)胞的活性（在4μg/ml濃度以上）；③ CN108721292A，公開(kāi)了撲蟯靈在制備廣譜抗冠狀病毒藥物中的應(yīng)用，撲蟯靈能在體外有效抑制β群冠狀病毒HCoVOC43、MERSCoV、MHVA59以及α群冠狀病毒HCoVNL63的復(fù)制；④CN108478571A ，公開(kāi)了石蒜堿在制備廣譜抗冠狀病毒藥物中的應(yīng)用。

有效專(zhuān)利且專(zhuān)利維持時(shí)間在3年以上的包括：①CN10 2784167A，提供了一種用于治療病毒性肺炎的藥物組合物，由熊總膽酸、梔子苷、藁本內(nèi)酯、茯苓酸組成；②CN1843340A，在防治呼吸道合胞病毒感染性疾病的應(yīng)用：大黃蒽醌類(lèi)化合物；③CN101921823B，從中藥中篩選得到的SARS冠狀病毒主蛋白酶抑制劑、篩選SARS冠狀病毒主蛋白酶抑制劑的方法；④CN101701245A，從中藥中篩選SARS冠狀病毒主蛋白酶抑制劑的方法，本發(fā)明提供了一種篩選SARS冠狀病毒主蛋白酶抑制劑的方法；⑤CN105687226A，提供了一種制備用于抑制冠狀病毒感染的產(chǎn)品和用于抑制冠狀病毒感染的制劑。

失效專(zhuān)利：①CN1572298B，含有阿比朵爾的復(fù)方制劑，涉及抗病毒藥物阿比朵爾的復(fù)方制劑，尤其適用于因病毒引起的呼吸道感染疾病。制劑還含有布洛芬、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬的任意一種、兩種或三種組成；②CN1259905C，涉及姜黃素在制備治療肺病的藥物中的應(yīng)用；③CN1901921A，用于治療SARS冠狀病毒感染或其他相關(guān)感染的黃芩苷及其衍生物，涉及可用于治療人和其他動(dòng)物中屬冠狀病毒科的巢狀病毒目病毒。

3 分析與思考

3.1 國(guó)外和國(guó)內(nèi)相關(guān)專(zhuān)利申請(qǐng)比較

從對(duì)冠狀病毒相關(guān)藥物專(zhuān)利分析結(jié)果可知：從專(zhuān)利申請(qǐng)國(guó)別和申請(qǐng)數(shù)量上看，國(guó)內(nèi)的專(zhuān)利申請(qǐng)數(shù)量遠(yuǎn)低于國(guó)外，尤其是美國(guó)和歐洲專(zhuān)利局的申請(qǐng)數(shù)量均高于其他國(guó)家，說(shuō)明美國(guó)和歐洲是冠狀病毒藥物相關(guān)技術(shù)研究的主要和熱點(diǎn)區(qū)域。從專(zhuān)利技術(shù)內(nèi)容分析來(lái)看，國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人主要集中于SARS-CoV的檢測(cè)技術(shù)，由于2003年SARS-CoV在我國(guó)大規(guī)模爆發(fā)，在當(dāng)年和隨后5年里，我國(guó)制藥企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)在SARS-CoV檢測(cè)、試劑、疫苗等方面的專(zhuān)利都具有技術(shù)優(yōu)勢(shì)。但除SARS-CoV外，我國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域很少有與預(yù)防冠狀病毒感染有關(guān)的專(zhuān)利。而來(lái)自國(guó)外的專(zhuān)利申請(qǐng)，很多從病毒的免疫角度出發(fā)，專(zhuān)利內(nèi)容從優(yōu)化免疫佐劑、選擇抗原表位以及抑制病毒復(fù)制、緩解病毒引起癥狀等方面公開(kāi)了冠狀病毒感染的預(yù)防和治療技術(shù)，并且很多都處于領(lǐng)先地位，專(zhuān)利研發(fā)呈現(xiàn)出多角度、多層次的技術(shù)特點(diǎn)。

3.2 關(guān)于2019-nCoV的科研攻關(guān)

新冠肺炎疫情形勢(shì)嚴(yán)峻，因此需要對(duì)大量疑似患者進(jìn)行精準(zhǔn)快速的診斷，才能快速戰(zhàn)勝這場(chǎng)疫情。以往檢測(cè)冠狀病毒主要通過(guò)靶序列，并通過(guò)PCR方法進(jìn)行核算檢測(cè)，或是通過(guò)基因芯片對(duì)所述保守序列進(jìn)行檢測(cè)[8]。然而，對(duì)于新型冠狀病毒的檢測(cè)用什么方法最為便捷和可靠，國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)和醫(yī)藥企業(yè)都在試驗(yàn)中。在2019-nCoV疫情防控中我國(guó)積累了成功的經(jīng)驗(yàn)，在疫情防控中開(kāi)發(fā)出了可以檢測(cè)2019-nCoV本身或患者對(duì)病毒免疫反應(yīng)的ELISA試劑盒。從各國(guó)政府、制藥企業(yè)和醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)對(duì)疫情的反應(yīng)看，政府、疾病控制中心對(duì)病毒疫情的重視并緊急科研攻關(guān)、設(shè)立多項(xiàng)基金攻克技術(shù)難題是抗擊新型冠狀病毒的重要保障。

3.3 關(guān)于2019-nCoV的免疫技術(shù)

對(duì)于新型冠狀病毒抗原的篩選目前主要還是依賴(lài)涉及包膜蛋白 GP，除了針對(duì)該蛋白的抗原表位進(jìn)行進(jìn)一步研究外，相關(guān)技術(shù)人員對(duì)于其表達(dá)形式、融合其他功能蛋白共同表達(dá)等方面進(jìn)行嘗試，以提高新冠肺炎的免疫方法，但現(xiàn)在仍然沒(méi)有任何藥品經(jīng)過(guò)官方證實(shí)具有一定的預(yù)防效果和免疫療效。因此，世界各地的制藥公司都在積極進(jìn)行技術(shù)研發(fā)，試圖盡早推出臨床證據(jù)的藥物。隨著我國(guó)在抗擊疫情中對(duì)更多數(shù)據(jù)和標(biāo)本的深入分析以及流行病原理的探究，相信不久將會(huì)出現(xiàn)以多種蛋白為載體進(jìn)行病毒免疫的專(zhuān)利發(fā)明。

3.4 關(guān)于2019-nCoV治療方法和相關(guān)藥物

雷米迪維（Remdesivir）由Gilead公司開(kāi)發(fā)，是一種具有抗病毒活性的核苷類(lèi)似物，代號(hào)GS-5734，目前還未在任何一個(gè)國(guó)家上市。核苷以及核苷類(lèi)似物是合成生物大分子核糖核酸（RNA）及脫氧核糖核酸（DNA）的前身物，其工作原理是核苷類(lèi)似物能夠冒充核苷，能夠混入病毒的DNA或RNA的復(fù)制合成過(guò)程，從而使病毒無(wú)法正常復(fù)制下去，進(jìn)而產(chǎn)生抗病毒的積極作用。該藥在小鼠模型中顯示出了預(yù)防和治療的效果，在SARS-CoV中同時(shí)顯示了治療效果[9]。中國(guó)科學(xué)院高福院士在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的文章中，提出瑞德西韋或雷米迪維對(duì)一例病人的治愈效果，美國(guó)《科學(xué)》雜志似乎也對(duì)瑞德西韋的前景表示樂(lè)觀(guān)，有學(xué)者稱(chēng)它有可能是最有潛力的對(duì)抗新型冠狀病毒的藥物。然而，瑞德西韋藥物至今尚未在任何國(guó)家獲得批準(zhǔn)上市，因其安全性和有效性未被證實(shí)，因而還不能用于臨床治療[10]。

從前文對(duì)冠狀病毒的專(zhuān)利分析可知，抗病毒藥物的作用靶點(diǎn)是非常多的，真正落實(shí)到具體抗病毒藥物時(shí)，可供選擇的空間又比較少。而抗病毒藥物研發(fā)本身是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，需要投入大量的人力財(cái)力，并不是所有的醫(yī)藥企業(yè)都具備這種能力，特別是針對(duì)新的抗病毒藥物而言。目前研究所知新型冠狀病毒必須借助活的和有細(xì)胞結(jié)構(gòu)的生物，才能夠進(jìn)行自身的快速增殖。因此，抗病毒藥物的研發(fā)難度相對(duì)于抗菌藥物明顯更高了一個(gè)等級(jí)。目前各國(guó)科研人員正加緊篩選出能夠用于新型冠狀病毒感染肺炎患者臨床治療的候選藥物，但從研究、試驗(yàn)到生產(chǎn)要經(jīng)歷多重嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)、審批和藥物生產(chǎn)環(huán)節(jié)。即使在疫苗正式上市后，制藥企業(yè)還需要擴(kuò)大人群使用范圍，以便于進(jìn)行第IV環(huán)節(jié)的臨床觀(guān)察和研究[11]。過(guò)去用于冠狀病毒肺炎治療的干擾素、利巴韋林以及親環(huán)蛋白質(zhì)抑制劑等藥物雖然具有一定的可選性，但是沒(méi)有臨床使用數(shù)據(jù)，因而還不能作為新型冠狀病毒的治療藥物。如今，各國(guó)都在加快新型冠狀病毒疫苗的上市，通常有效途徑只有兩個(gè)：一是減少試驗(yàn)時(shí)間，二是通過(guò)國(guó)家制度的渠道啟動(dòng)疫苗審批和獲準(zhǔn)的優(yōu)先程序，加快新型冠狀病毒疫苗上市的審批速度。

4 結(jié)語(yǔ)

文章通過(guò)冠狀病毒專(zhuān)利申請(qǐng)以及對(duì)新型冠狀病毒相關(guān)藥物的專(zhuān)利分析，明晰我國(guó)在此領(lǐng)域的研究?jī)?nèi)容和研究狀況。專(zhuān)利分析結(jié)果表明：我國(guó)申請(qǐng)人提出的冠狀病毒專(zhuān)利申請(qǐng)數(shù)量非常有限，其中針對(duì)冠狀病毒變異性的檢測(cè)和治療方面的專(zhuān)利數(shù)量更少。而美國(guó)維洛諾瓦蒂夫公司、?？她堉扑幑荆商m的科羅諾瓦蒂夫股份有限公司以及歐洲等部分制藥企業(yè)在這一領(lǐng)域已開(kāi)發(fā)出了數(shù)量更多、方向更廣的技術(shù)成果，并且在我國(guó)申請(qǐng)了大量專(zhuān)利予以保護(hù)。由專(zhuān)利引證次數(shù)、同族專(zhuān)利個(gè)數(shù)和專(zhuān)利維持時(shí)間篩選關(guān)鍵專(zhuān)利可知，國(guó)外制藥企業(yè)非常重視海外布局和市場(chǎng)占有率，因而專(zhuān)利引證次數(shù)和同族專(zhuān)利個(gè)數(shù)都較高。通過(guò)對(duì)新型冠狀病毒相關(guān)的熱點(diǎn)藥物的專(zhuān)利分析可知，藥物的有效性多集中在冠狀病毒感染治療，對(duì)于新型冠狀病毒是否真正有效尚未可知。在中藥制劑方面，我國(guó)在專(zhuān)利數(shù)量和專(zhuān)利技術(shù)的多樣性方面都處于領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)，鑒于中醫(yī)藥在歷次突發(fā)性傳染性疾病預(yù)防和治療中的作用，國(guó)家衛(wèi)健委在第七版新型冠狀病毒臨床治療中明確了中藥治療方案，中藥制劑在我國(guó)此次疫情中發(fā)揮了非常重要的作用。由此看出，在突發(fā)性病毒相繼肆虐的背景下，政府加大對(duì)相關(guān)研究的重視并推動(dòng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)已迫在眉睫。