胰十二指腸切除術(shù)和全胰腺切除術(shù)對(duì)胰頭癌患者預(yù)后的傾向性評(píng)分匹配分析

高嘉偉 張飛 謝佳明 朱兆璧 徐相蓉 陳偉

蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院普外科，蘇州 215300

胰腺癌惡性程度高，預(yù)后差，其中胰頭癌占70%～80%[1]。目前認(rèn)為，手術(shù)切除是胰腺癌的首選治療方法，也是唯一可能獲得治愈的手段。胰十二指腸切除術(shù)(pancreatoduodenectomy，PD)是治療胰頭癌的經(jīng)典術(shù)式，但有學(xué)者認(rèn)為作為胰腺癌根治術(shù)式的全胰腺切除術(shù)(total pancreatectomy，TP)不僅可以顯著降低術(shù)后并發(fā)胰瘺的風(fēng)險(xiǎn)，而且能最大程度地降低腫瘤復(fù)發(fā)率。國(guó)內(nèi)外學(xué)者分析比較了PD與TP在圍手術(shù)期死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率方面的優(yōu)劣，但對(duì)于兩者的生存獲益仍存在爭(zhēng)議[2]。由于既往研究存在樣本量小、單中心等不足，而薈萃分析因文獻(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題也存在一定的偏倚，因此生存獲益的結(jié)果有待進(jìn)一步論證。本研究提取美國(guó)國(guó)立癌癥研究所開(kāi)發(fā)的腫瘤監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果(surveillance, epidemiology, and end results, SEER)數(shù)據(jù)庫(kù)2010年至2016年行PD和TP的胰頭部導(dǎo)管腺癌患者的臨床病理資料，利用傾向性評(píng)分法匹配組間資料探討PD與TP對(duì)胰頭癌患者生存預(yù)后的影響,以期為胰頭癌患者的治療提供參考。

資料和方法

一、數(shù)據(jù)獲取

從SEER數(shù)據(jù)庫(kù)官方網(wǎng)站下載數(shù)據(jù)包，根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)字典設(shè)定提取條件，以“腫瘤部位：胰頭”為檢索詞檢索2010年至2016年確診胰頭癌的病例，提取內(nèi)容為病案號(hào)、年齡、種族、性別、病理類(lèi)型、分化程度、TNM分期、腫瘤大小、手術(shù)方式、癌癥相關(guān)生存狀態(tài)、生存時(shí)間。采用美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)TNM分期第7版對(duì)病例進(jìn)行統(tǒng)一分期。

納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)手術(shù)方式編碼為37或41選擇行PD或TP者；根據(jù)ICD-O-3形態(tài)學(xué)編碼8140、8500確定為胰腺導(dǎo)管腺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：剔除資料不完整、缺失數(shù)據(jù)較多及隨訪信息錯(cuò)誤的病例。最終獲得3 676例患者資料，其中 PD組3 559例，TP組117例。

二、傾向性評(píng)分匹配步驟

因本研究的目的是探討PD與TP兩種手術(shù)方式對(duì)胰頭癌預(yù)后的影響，為了減小納入病例的混雜偏倚，將除手術(shù)方式外的所有對(duì)預(yù)后有影響的臨床病理特征因素進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配分析(propensity score matching，PSM)，匹配采用1∶1最近鄰居匹配法，卡鉗值設(shè)置為0.001。以手術(shù)方式作為因變量，需要調(diào)整的協(xié)變量為自變量，構(gòu)建logistic回歸模型。

三、觀察指標(biāo)

觀察并比較傾向性評(píng)分匹配前后PD組和TP組患者基線資料及術(shù)后總體生存率和癌癥特異生存率。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用單因素Log-rank檢驗(yàn)分析各因素對(duì)患者術(shù)后總生存率和癌癥特異生存率的影響，然后將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素引入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析。利用壽命表法計(jì)算患者1、3、5年生存率，利用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、傾向性評(píng)分匹配前后PD組與TP組患者基線資料比較

匹配前與匹配后PD組與TP組之間的各臨床病理特征構(gòu)成比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05，表1)。

表1 傾向性評(píng)分匹配前后PD組與TP組患者基線資料比較[例(%)]

二、PD組與TP組患者預(yù)后比較

匹配前PD組與TP組患者 1、3、5年總體生存率及癌癥特異生存率、中位生存時(shí)間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而匹配后PD組患者 1、3、5年總體生存率及癌癥特異生存率均顯著高于TP組，中位生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于TP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05，表2、圖1)。

表2 傾向性評(píng)分匹配前后患者術(shù)后總體生存率和癌癥特異生存率比較

圖1 傾向得分匹配前后胰頭癌患者的總生存和癌癥特異生存時(shí)間。1A傾向得分匹配前的總生存時(shí)間，1B傾向得分匹配前癌癥特異生存時(shí)間，1C傾向得分匹配后的總生存時(shí)間，1D傾向得分匹配后癌癥特異生存時(shí)間

三、影響胰頭癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素

單因素分析結(jié)果顯示，傾向評(píng)分匹配后患者的手術(shù)方式、年齡及腫瘤分化程度、T分期、N分期、腫瘤大小、病理類(lèi)型與患者總生存率及癌癥特異生存率有關(guān)(表3)。 多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型回歸分析結(jié)果顯示，手術(shù)方式及腫瘤分化程度、N分期、病理類(lèi)型是影響總生存率及癌癥特異生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表4)。

表3 傾向性評(píng)分匹配后影響胰頭癌患者總生存率及癌癥特異生存率的單因素分析

表4 傾向性評(píng)分匹配后影響胰頭癌患者總生存率和癌癥特異生存率的多因素分析

討 論

胰腺癌預(yù)后很差，腫瘤不能切除者的5年生存率接近于0，而行根治性切除術(shù)后患者的5年生存率可達(dá)到18%～25%[3]。自Rockey[4]在1943年報(bào)道完成了世界首例全胰腺切除術(shù)以來(lái)，學(xué)者們對(duì)全胰腺切除術(shù)的手術(shù)價(jià)值爭(zhēng)論從未間斷，有學(xué)者認(rèn)為患者生存率并未得到提高，反而增加了圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率[5]，且胰腺內(nèi)外分泌功能喪失可導(dǎo)致患者術(shù)后生活質(zhì)量下降。然而有學(xué)者提出，隨著手術(shù)技術(shù)的提升、圍手術(shù)期管理水平的提高以及合成胰島素和補(bǔ)充胰酶的出現(xiàn)，顯著提高了手術(shù)的安全性及術(shù)后患者的預(yù)后[6]，并且TP無(wú)需考慮術(shù)后出現(xiàn)胰瘺等危及生命的并發(fā)癥。Casadei等[6]認(rèn)為一些合并糖尿病的高齡患者，因?yàn)闅堄嘁认佥^為脆弱且容易出血，術(shù)后胰瘺風(fēng)險(xiǎn)高，這些患者實(shí)施TP是更為合理的選擇。同時(shí)胰腺癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率仍處于較高態(tài)勢(shì)，TP則能達(dá)到更好的根治性切除(R0)的目的，避免術(shù)后殘余胰腺癌或是腫瘤復(fù)發(fā)。因此TP對(duì)胰頭癌患者來(lái)說(shuō)仍是一個(gè)不可或缺的手術(shù)方式。

TP的選擇多基于單中心及手術(shù)醫(yī)師個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)，缺乏真實(shí)、大量的證據(jù)證明其對(duì)患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響與PD是否存在不同。本研究利用SEER數(shù)據(jù)庫(kù)多中心收集大的樣本，同時(shí)為減少數(shù)據(jù)的偏倚，對(duì)臨床病理特征進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配，以更為準(zhǔn)確地反映臨床實(shí)際情況，獲得更可靠的分析結(jié)論。結(jié)果顯示傾向性評(píng)分匹配前PD組患者1、3、5年總生存率及癌癥特異生存率均高于TP手術(shù)的患者，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而在傾向性評(píng)分匹配后PD組患者1、3、5年總體生存率及癌癥特異生存率均顯著高于TP組患者，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。Nikfarjam等[7]報(bào)道，TP與PD患者術(shù)后生存率和死亡率相近，究其原因可能是樣本量較少以及混雜一些非腫瘤胰腺疾病行TP及PD的患者所致。另有研究[8]結(jié)果顯示1998年至2011年間因胰腺導(dǎo)管腺癌行TP手術(shù)患者的1、3、5年總體生存率分別為60%、22%、13%，中位生存期為15.0個(gè)月，表明近年來(lái)TP術(shù)后患者生存時(shí)間已經(jīng)較之前有所延長(zhǎng)，但在臨床工作中，對(duì)于胰頭癌行PD仍較TP更能改善患者術(shù)后平均生存時(shí)間，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

本研究通過(guò)單因素及多因素Cox回歸分析顯示，不僅手術(shù)方式為胰頭癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素, 腫瘤分化程度、N分期及病理類(lèi)型均為影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素;而年齡、性別、種族、T分期、M分期及腫瘤大小對(duì)患者總體生存率及癌癥特異生存率無(wú)顯著影響。TNM分期中N分期是影響胰腺癌總體生存率及癌癥特異生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素而不包括T分期及M分期。本組2 817例處于T3期，遠(yuǎn)高于其他T分期，可能由于胰腺血管及淋巴較為豐富，胰腺腺泡沒(méi)有包膜且胰腺表面僅為薄層軟組織，因此胰腺癌極易浸潤(rùn)至胰腺外。近年越來(lái)越多的研究顯示 AJCC TNM分期系統(tǒng)T分期對(duì)胰腺癌預(yù)后評(píng)價(jià)尚存在待改進(jìn)之處[9]。這一結(jié)論也說(shuō)明N分期的準(zhǔn)確性對(duì)于患者預(yù)后影響的意義，因?yàn)橐坏┝馨徒Y(jié)檢出數(shù)目較少則N0期假陰性可能性較大，那也同時(shí)說(shuō)明術(shù)中一定范圍內(nèi)的淋巴結(jié)清掃對(duì)于提高根治性切除和生存預(yù)后有著重要意義，與 Valsangkar等[10]研究發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目與淋巴結(jié)檢出數(shù)目?jī)烧叩谋戎祵?duì)判斷患者預(yù)后有重要作用相符合。

本研究作為回顧性研究仍存在一定的局限性：(1)TP樣本量較PD相差較大，盡管通過(guò)傾向性評(píng)分匹配盡可能減少偏差和混雜變量的影響，但可能導(dǎo)致配對(duì)質(zhì)量不高，分析精確度下降。(2)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)缺少如患者術(shù)前是否合并其他疾病、術(shù)中具體淋巴結(jié)清掃范圍(如較為重要的腹膜后淋巴結(jié))及術(shù)中切緣是否陰性、術(shù)后是否進(jìn)行輔助治療等一系列影響患者生存預(yù)后的重要因素。(3)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)作為美國(guó)國(guó)立癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)，研究結(jié)果對(duì)于我國(guó)患者只能作為一個(gè)參考，我國(guó)患者生存獲益需要進(jìn)一步回顧性或前瞻性研究來(lái)證實(shí)。

綜上所述，本研究通過(guò)對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性分析，結(jié)果表明雖然TP有著更高的R0切除率，但經(jīng)典的PD相較于TP更能改善胰頭癌患者的預(yù)后，延長(zhǎng)患者生存期。因此在臨床實(shí)踐中需要貫徹個(gè)體化治療，如需行TP，則應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行全面的術(shù)前評(píng)估，嚴(yán)格遵循手術(shù)適應(yīng)證，加強(qiáng)圍手術(shù)期管理。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突