慢性胰腺炎臨床病程與MDT策略探討

朱佳慧 鄒文斌,2 胡良皞 廖專,2

1海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科，上海 200433；2上海市胰腺疾病研究所，上海 200433

【提要】 CP作為一種進(jìn)行性的慢性疑難疾病，病程總體上有疼痛先發(fā)，而后依次出現(xiàn)內(nèi)外分泌功能障礙及多種并發(fā)癥的特點(diǎn)。由于其病程復(fù)雜多樣，診治策略目前爭議頗多，涉及多學(xué)科協(xié)作治療(MDT)。MDT指能夠獨(dú)立為某一特定患者提供診治意見的不同專業(yè)專家，在特定時(shí)間(線上或線下)共同討論患者診治方向，是目前復(fù)雜性疾病的有效診治模式。CP的MDT一般從生活方式干預(yù)和藥物治療開始，進(jìn)而討論內(nèi)鏡治療、外科治療或兩者的聯(lián)合治療。本文擬對MDT在CP中的應(yīng)用現(xiàn)狀做一綜述，結(jié)合長海醫(yī)院CP診治的MDT經(jīng)驗(yàn)，以期提升CP病程管理質(zhì)量。

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，疾病的治療理念也日漸更新。傳統(tǒng)的三級(jí)診療模式難以滿足患者對提升生活質(zhì)量的需求，多學(xué)科診治(multidisciplinary treatment，MDT)應(yīng)運(yùn)而生。MDT指能夠獨(dú)立為某一特定患者提供診治意見的不同專業(yè)專家，在特定時(shí)間(線上或線下)共同討論患者診治方向[1]，它與傳統(tǒng)會(huì)診工作的不同之處在于MDT具有相對固定的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)和特定的工作流程，以患者為中心制定個(gè)體化、規(guī)范化、連續(xù)性的綜合治療方案。目前MDT被廣泛應(yīng)用于重癥患者和慢性病管理中[2]。CP作為一種慢性進(jìn)行性疾病，具有臨床病程復(fù)雜、并發(fā)癥多、診治模式多樣及治療成本高的特征。新版CP診治指南(2018，廣州)[3]提出CP的治療是內(nèi)科、外科、消化內(nèi)鏡、麻醉科和營養(yǎng)科等多學(xué)科綜合治療。筆者匯總MDT在CP診治中的現(xiàn)狀，為CP的MDT規(guī)范化提供參考。

一、CP的臨床病程

CP是一種受遺傳和環(huán)境雙重因素影響的疾病，在西方國家和日本，CP主要與過量飲酒(49%～90%)[4]和吸煙(53%～75%)有關(guān)[5]。而在我國以特發(fā)性CP(idiopathic chronic pancreatitis，ICP)最為常見，大樣本研究發(fā)現(xiàn)，ICP、酒精性CP(alcoholic chronic pancreatitis，ACP)中分別有57.1%和39.8%患者存在致病基因突變，且突變對病程產(chǎn)生顯著影響[6]。

腹痛是CP病程中最常見的臨床表現(xiàn)，有腹痛癥狀的患者占比80%～96%[7]。西方數(shù)據(jù)顯示，32%患者出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的疼痛，與胰管結(jié)石、狹窄或復(fù)發(fā)性胰腺炎有關(guān)，53%患者出現(xiàn)持續(xù)性疼痛，與胰腺實(shí)質(zhì)病變有關(guān)[8]。在我國一項(xiàng)長期大樣本隊(duì)列研究中，31.2%患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)性急性胰腺炎，29.6%患者出現(xiàn)反復(fù)疼痛，僅7.7%的患者沒有發(fā)生腹痛[4]。

CP可導(dǎo)致胰腺內(nèi)外分泌功能障礙。外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency，PEI)癥狀通常出現(xiàn)在胰液分泌減少90%的情況下，表現(xiàn)為消化不良導(dǎo)致的脂肪瀉、體重減輕和脂溶性維生素缺乏。PEI的發(fā)生與CP的類型有關(guān)。例如在西方國家中，ACP、特發(fā)性青年型CP以及特發(fā)性老年型CP患者，從確診到脂肪瀉出現(xiàn)間隔時(shí)間分別為16年、24年和18年(P=0.004)[9]。我國ACP和ICP的10年P(guān)EI累積發(fā)生率分別為22.8%和15.4%[4]。相對于非ACP的CP患者，ACP患者存在較高PEI發(fā)生率[10]。隨著胰島由于炎癥和纖維化改變而逐漸被破壞，胰腺內(nèi)分泌功能受損，表現(xiàn)為胰源性糖尿病(3c型糖尿病)，它一般晚于PEI的發(fā)生。Zhu等[11]薈萃分析了15項(xiàng)研究涉及8970例患者，發(fā)現(xiàn)CP確診后新發(fā)糖尿病的發(fā)生率為30%。一項(xiàng)對2011例CP患者的長期隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在CP發(fā)病后10、20和50年，糖尿病累積發(fā)生率分別為27.9%(95%CI，0.256～0.303%)、45.8%(95%CI，0.418～0.500)和90.0%(95%CI0.754～0.977)[12]。

此外，CP病程中還可伴發(fā)骨質(zhì)疏松[12]、胰腺結(jié)石[13]、膽總管下端狹窄[14]、胰腺假性囊腫、胰源性門脈高壓[15]、十二指腸狹窄、脾靜脈狹窄等并發(fā)癥，為其病程監(jiān)控與護(hù)理提出了更高要求。CP還增加了罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，Kirkegard等[16]通過對13項(xiàng)研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，確診5年內(nèi)CP患者發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較一般人群增加近8倍。我國1.3%的CP患者在中位隨訪時(shí)間8.3年后發(fā)生胰腺癌，其中發(fā)病年齡和抽煙史是危險(xiǎn)因素[17]。西方國家1.8%的CP患者在確診后10年內(nèi)發(fā)展成胰腺癌，4%的患者在確診20年后發(fā)展成胰腺癌[18]，通過長期病程隨訪可一定程度上預(yù)防胰腺癌的發(fā)生[16]。

對于CP患者來說，長期規(guī)律性隨訪十分必要，目的在于調(diào)整治療方案、干預(yù)并發(fā)癥、進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析等研究工作。CP患者應(yīng)至少每年進(jìn)行一次評(píng)估并進(jìn)行多學(xué)科討論[19]，對于糖耐量異常的CP患者，應(yīng)每年進(jìn)行兩次空腹血糖和糖化血紅蛋白檢測來評(píng)估糖尿病發(fā)展情況[20]。當(dāng)癥狀發(fā)生變化或出現(xiàn)新的癥狀時(shí)，應(yīng)進(jìn)行CT或MR檢查以重新評(píng)估和治療并發(fā)癥。筆者所在海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院(長海醫(yī)院)通過對大樣本CP患者長時(shí)間隨訪發(fā)現(xiàn)，我國CP患者最常見的3種并發(fā)癥分別是糖尿病、假性囊腫和PEI[21]，不同并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素見表1，CP的病程和并發(fā)癥的發(fā)展與患者性別、生活習(xí)慣、外科手術(shù)史、糖尿病情況以及內(nèi)鏡、外科治療情況等關(guān)系密切，涉及多個(gè)科室共同干預(yù)。

表1 慢性胰腺炎常見并發(fā)癥及其危險(xiǎn)因素

二、CP疾病MDT團(tuán)隊(duì)組成

1993年Ihse等[25]首次在慢性胰腺疼痛管理上提出MDT診治模式，21世紀(jì)初Wagner[26]預(yù)見性地提出了MDT是慢性病最成功的干預(yù)方式，近年來世界范圍內(nèi)多個(gè)國家成立了CP研究小組，包括荷蘭、美國、德國、瑞士和匈牙利。MDT組織形式多樣，主要包括多學(xué)科會(huì)議(multidisciplinary meetings，MDMs)、多學(xué)科診所(multidisciplinary clinics，MDCs)、電話會(huì)議和在線多學(xué)科專家小組[27]。對于線下的MDMs來說，團(tuán)隊(duì)包括主持、專家組和秘書。專家組可以分為核心成員和支持成員，核心成員包括消化科醫(yī)師、內(nèi)鏡醫(yī)師、外科醫(yī)師、影像科醫(yī)師和病理醫(yī)師，其目標(biāo)是早期發(fā)現(xiàn)CP、消除病因、治療胰腺狹窄和結(jié)石等；支持成員包括營養(yǎng)學(xué)家、藥劑師、檢驗(yàn)科醫(yī)師、疼痛專家、中醫(yī)醫(yī)師、內(nèi)分泌醫(yī)師、心理學(xué)家和社會(huì)工作者，其目標(biāo)是定期隨訪患者、管理后遺癥及并發(fā)癥、行為督促(戒煙戒酒)。雖然支持成員不直接參與治療決策，但對改善患者的生活質(zhì)量起到至關(guān)重要的作用。秘書主要負(fù)責(zé)篩選出需要進(jìn)行討論的患者，并在討論前將患者相關(guān)信息文件整理分發(fā)至參會(huì)人員，以及在討論后將專家組意見匯總給床位醫(yī)師。主持常由高級(jí)別專家組成員兼任或者醫(yī)院指定，負(fù)責(zé)整個(gè)MDMs的管理。

CP的MDT團(tuán)隊(duì)工作內(nèi)容分為會(huì)前工作、會(huì)議和會(huì)后工作3個(gè)階段。會(huì)前工作主要是選擇病例、收集相關(guān)信息(臨床信息、影像學(xué)資料、檢驗(yàn)資料和病理資料)，并將其整理發(fā)送給MDT相關(guān)成員預(yù)覽，目的在于縮減會(huì)議時(shí)間、確保信息完整、控制參加人數(shù)和討論的病例數(shù)。會(huì)議一般分為4個(gè)步驟，包括對臨床信息和檢查結(jié)果的總結(jié)，對臨床結(jié)果的討論，對診斷和管理的建議，以及對下一步工作的確定。會(huì)后由秘書或協(xié)調(diào)員記錄討論結(jié)果，并與床位醫(yī)師溝通落實(shí)相關(guān)工作(圖1)。

線上多學(xué)科專家小組以荷蘭胰腺炎研究小組為代表，成立了一個(gè)全國性24 h線上急性壞死性胰腺炎患者的多學(xué)科專家組，包括4名放射科醫(yī)師，4名胃腸病學(xué)專家和7名外科醫(yī)師，94%的參與者肯定了多學(xué)科專家組的價(jià)值[28]。

三、CP的MDT診治策略

1．CP的多學(xué)科診斷：目前對于所有疑似CP的患者均建議行MRCP[29-30]。但由于CP的發(fā)生可能早于影像學(xué)改變(如胰腺鈣化、導(dǎo)管擴(kuò)張和萎縮)，1/5的急性胰腺炎患者和1/3的復(fù)發(fā)性急性胰腺炎患者將發(fā)展為CP[31]，因此如何進(jìn)行CP的早期診斷目前備受關(guān)注。另外前期資料的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在診斷CP時(shí)，合并內(nèi)、外分泌功能不全患者分別占10%～33%和10%～13%[32]，18%～71%的患者合并有骨量減少的表現(xiàn)[12,33]，因此血糖、胰腺外分泌功能以及骨密度的檢測不應(yīng)忽視。

2．CP的多學(xué)科治療：目前CP治療一般從生活方式干預(yù)和藥物治療開始，進(jìn)而是內(nèi)鏡或外科治療，或兩者的聯(lián)合治療。CP發(fā)病原因多樣，病程在不同患者間存在一定差異，根據(jù)具體原因，治療有不同側(cè)重。治療的主要目的是緩解腹痛，延緩胰腺內(nèi)、外分泌功能減退，提高患者生活質(zhì)量。

圖1 慢性胰腺炎多學(xué)科會(huì)議開展流程圖

腹痛的多學(xué)科治療計(jì)劃可包括藥物治療、內(nèi)鏡介入、外科手術(shù)、心理治療和行為治療等。長海醫(yī)院根據(jù)胰腺炎病程中是否有急性胰腺炎發(fā)作將疼痛分為4型。(1)復(fù)發(fā)性急性胰腺炎：急性胰腺炎反復(fù)發(fā)作(>2次)；(2)反復(fù)發(fā)作性腹痛：多次腹痛發(fā)作但血淀粉酶無明顯升高(<正常值上限3倍)；(3)復(fù)發(fā)性急性胰腺炎+反復(fù)發(fā)作性腹痛；(4)慢性胰源性腹痛：呈持續(xù)性(>8 h/d或每次發(fā)作持續(xù)2個(gè)月以上)或頻繁發(fā)作性腹痛(>2次/周)。CP急性發(fā)作的腹痛治療同急性胰腺炎的治療；存在慢性腹痛癥狀的患者應(yīng)進(jìn)行止痛，一般使用乙酰氨基酚和非甾體抗炎藥作為一線非阿片類鎮(zhèn)痛藥，根據(jù)疼痛的嚴(yán)重程度逐漸升級(jí)。單純采用藥物治療的疼痛緩解率為33%～50%[34]。國外數(shù)據(jù)顯示有61%的CP患者需要至少一次內(nèi)鏡介入治療[35]，其目的在于解決膽胰管狹窄、胰液引流不暢的問題。40%～75%的CP患者最終選擇外科手術(shù)治療，術(shù)后疼痛緩解率為72%～86%[36]。我國內(nèi)鏡治療更為普遍，內(nèi)鏡治療的比例大于外科治療的比例[37]。在一項(xiàng)對國際胰腺科醫(yī)師的調(diào)查中，針對胰管擴(kuò)張和結(jié)石，59%的醫(yī)師選擇內(nèi)鏡治療，29%選擇手術(shù)[38]。不同的選擇意味著多學(xué)科討論的必要性。目前公認(rèn)的治療方式是具有全局理念的藥物-內(nèi)鏡-外科階梯化治療，但針對不同類型的CP的外科治療時(shí)機(jī)目前存在爭議，需要多學(xué)科專家進(jìn)一步討論得出[27]。長期的疼痛會(huì)給患者帶來焦慮，而患者的心理狀況又對疼痛的感受和治療效果有所影響，與患者生活質(zhì)量密切相關(guān)，因此經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師會(huì)診后神經(jīng)調(diào)節(jié)劑、抗焦慮藥和抗抑郁藥可以適當(dāng)納入CP患者心理治療中[39]。行為治療包括戒煙、戒酒和低脂飲食等。飲酒和吸煙都是導(dǎo)致疾病發(fā)展的因素，在兩因素共同作用下其危險(xiǎn)性呈現(xiàn)倍增效應(yīng)，推動(dòng)CP病程進(jìn)展[35]。近年來隨著全胰切除術(shù)后胰島自體移植、針灸以及神經(jīng)阻滯等新的CP疼痛干預(yù)方案的出現(xiàn)，CP患者有了更加多樣的選擇，也讓更多學(xué)科的專家參與到CP的診治研究中來。

針對PEI，目前普遍使用胰酶替代療法以及營養(yǎng)治療[40]。胰酶治療具有劑量依賴效果，隨餐服用，能夠改善CP患者的營養(yǎng)狀況。10%～15%的CP患者需要口服營養(yǎng)液，5%需要額外的腸內(nèi)營養(yǎng)，1%需要腸外營養(yǎng)[41]。營養(yǎng)素的調(diào)整最好根據(jù)營養(yǎng)科醫(yī)師建議，一般限制脂肪，適當(dāng)增加碳水化合物比例。另外，在CP內(nèi)鏡或手術(shù)治療前也應(yīng)補(bǔ)充額外營養(yǎng)[42]。對于胰腺內(nèi)分泌功能異常的治療即3c型糖尿病的治療，其管理與2型糖尿病相似[43]。對于有癥狀的假性囊腫首選內(nèi)鏡或外科引流，十二指腸梗阻和膽道狹窄的治療首選內(nèi)鏡介入，脾靜脈血栓的治療可選擇內(nèi)鏡介入或脾切除術(shù)，一般不建議使用抗凝藥物[43]。

雖然目前尚無延遲或延緩疾病進(jìn)展的療法，但通過多學(xué)科模式對病程管理控制，能夠延緩疾病進(jìn)程，給患者帶來更多希望。

四、長海醫(yī)院CP疾病MDT經(jīng)驗(yàn)

2005年長海醫(yī)院消化科成立了CP臨床研究團(tuán)隊(duì)，主要任務(wù)為建立CP電子數(shù)據(jù)庫和樣本庫，定期開展隨訪工作。自成立以來，該團(tuán)隊(duì)在國內(nèi)率先開展胰管結(jié)石體外震波碎石等多項(xiàng)新技術(shù)，首次建立適合我國人群的碎石標(biāo)準(zhǔn)化流程，在國際上率先提出碎石并發(fā)癥分級(jí)分類標(biāo)準(zhǔn)，目前碎石例數(shù)超過8 000例；在國際上率先開展子母鏡聯(lián)合治療胰腺結(jié)石等技術(shù)，現(xiàn)年均治療CP患者超過2 000例，取石成功率>80%，腹痛緩解率>88%。

長海醫(yī)院CP的MDT以消化內(nèi)科為主導(dǎo)，聯(lián)合影像科、病理科、檢驗(yàn)科、胰腺外科、營養(yǎng)科和內(nèi)分泌科等多學(xué)科。長海醫(yī)院影像科是國內(nèi)最早開展胰腺薄層CT和MRI的單位之一，能夠準(zhǔn)確并早期發(fā)現(xiàn)胰腺微小病變，為疾病分期和治療方式選擇提供重要依據(jù)，提出胰泌素-MRCP檢查能夠提示胰腺外分泌功能的觀點(diǎn)，定期開展疑難病例討論，溝通優(yōu)化臨床診治策略[44]；病理科開展胰腺組織病理和穿刺細(xì)胞學(xué)，結(jié)合超聲內(nèi)鏡優(yōu)勢，進(jìn)行胰腺組織穿刺，有效鑒別腫塊型CP和胰腺癌；檢驗(yàn)科在國內(nèi)早期開展檢測IgG4，有效鑒別自身免疫性胰腺炎；與胰腺外科開展多學(xué)科門診，對可疑腫瘤患者先進(jìn)行內(nèi)科穿刺，病理明確診斷后再考慮外科手術(shù)，避免良性疾病進(jìn)行剖腹手術(shù)，也有效地提高了胰腺癌患者的手術(shù)切除率，對于多次內(nèi)鏡下治療無效或伴有并發(fā)癥(如膽道梗阻、胰腺假性囊腫、十二指腸梗阻、門脈高壓伴出血)時(shí)盡早評(píng)估手術(shù)可能性，并積極治療可有效緩解患者痛苦。長海醫(yī)院成立了上海市胰腺疾病研究所，在該平臺(tái)下開展胰腺疾病基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究，如系統(tǒng)闡明我國CP患者的主要致病基因突變譜，擬研制檢測試劑盒用于CP臨床篩查；檢測CP患者腸道菌群，發(fā)現(xiàn)其多樣性改變與PEI相關(guān)[45]；引入氫呼氣試驗(yàn)、糞彈力蛋白酶檢測試劑盒，解決國內(nèi)無胰腺外分泌功能有效檢測方法的短板。另外聯(lián)合支持科室，如內(nèi)分泌科醫(yī)師出具具體的血糖個(gè)體化調(diào)節(jié)策略，風(fēng)濕科醫(yī)師通過檢測骨密度，早期有效對患者骨質(zhì)疏松進(jìn)行管理，營養(yǎng)科醫(yī)師調(diào)整患者腸道菌群，補(bǔ)充腸內(nèi)營養(yǎng)等。

五、展望

目前國內(nèi)MDT策略主要分為門診和醫(yī)療中心兩類，可由某一科室主導(dǎo)，也可是多個(gè)科室互補(bǔ)模式。上海市自2009年試點(diǎn)開展MDT，使疾病診治更為及時(shí)、準(zhǔn)確和全面，取得了良好的社會(huì)效益。2010年北京協(xié)和醫(yī)院率先成立了我國第一支胰腺疾病MDT團(tuán)隊(duì)，在胰腺疾病診治方面進(jìn)行不斷探索。長海醫(yī)院消化科CP的MDT策略能夠給國內(nèi)其他單位提供較好的參照。由于我國與西方國家CP在發(fā)生發(fā)展上有所差異，因此不能全盤借鑒，而是需要探索出一種符合我國疾病特征的MDT模式，既要考慮病變的病因、位置及分布，也要考慮各單位自身的硬件條件及擅長、偏好。但目前在CP診治過程中還存在救治理念不統(tǒng)一、相關(guān)學(xué)科介入時(shí)機(jī)不明確、并發(fā)癥處理不完善、局限在中心大醫(yī)院、隨訪工作不完善等問題。隨著社區(qū)醫(yī)院的發(fā)展，CP的病程監(jiān)控和隨訪工作制度的完善，MDT有望成為CP病程的首選管理模式，具體獲益還需國內(nèi)其他中心的參與和大樣本研究證實(shí)[43]。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突