不同生理病理狀態(tài)下美羅培南藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)差異性研究進(jìn)展

張 紅， 金 路， 葛衛(wèi)紅， 王 皓， 梁 培

不同生理病理狀態(tài)下美羅培南藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)差異性研究進(jìn)展

張 紅， 金 路， 葛衛(wèi)紅， 王 皓， 梁 培

美羅培南； 藥動(dòng)學(xué)； 藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)； 抗生素

美羅培南是20世紀(jì)90年代面市的第二代碳青霉烯類抗生素，為廣譜β內(nèi)酰胺類抗生素，對(duì)需氧或厭氧的革蘭陰性菌和陽(yáng)性菌均有強(qiáng)大的抗菌作用，主要針對(duì)革蘭陰性菌，臨床應(yīng)用廣泛。然而，由于其廣泛的使用導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)藥物的敏感性下降甚至產(chǎn)生耐藥，從而降低了臨床有效性。同時(shí)，由于不同患者的生理病理狀態(tài)有差異性，導(dǎo)致其對(duì)美羅培南的分布、代謝和排泄等藥動(dòng)學(xué)（pharmacokinetic， PK）特征也不盡相同，因此有必要針對(duì)不同生理病理狀態(tài)患者的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（pharmacokinetics/pharmacodynamics， PK/PD） 進(jìn)行分類討論，從而制定個(gè)體化給藥方案，提高美羅培南抗感染的治療效果。

1　藥動(dòng)學(xué)

美羅培南具有線性動(dòng)力學(xué)特征，藥物進(jìn)入人體后廣泛分布于各組織和體液中，在普通感染患者中能很好地穿透進(jìn)入包括腦脊液在內(nèi)的大部分體液和組織中，達(dá)到有效濃度，滲透率大約為20%，但根據(jù)感染程度的不同，個(gè)體間也會(huì)存在差異。健康志愿者美羅培南輸注250 mg、 500 mg、 1 g和2 g時(shí)，最大血藥濃度Cmax分別為12.10～15.80、24.80～26.90、 53.10～61.60和＞100 mg/L，消除半衰期（T1/2）為1.00～1.40 h，終末半衰期為3.80 h，血漿清除率、腎清除率分別為16.70和11.70 L/h，表觀分布容積為12.50～23.00 L，美羅培南血漿蛋白結(jié)合率較低，約2%，主要分布于細(xì)胞外液，在不同器官之間的分布存在差異。美羅培南主要通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)經(jīng)腎臟排泄，54%～79%以原形從尿液排出，19%～27%以無(wú)活性的代謝物從糞便排出，也有研究顯示其膽汁濃度隨著時(shí)間延長(zhǎng)而增加，膽汁排泄率約為25%［1-2］。由于不同的生理病理狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致美羅培南的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)有所不同，現(xiàn)就不同臟器受損，不同人群分類進(jìn)行闡述。

1.1器官功能損害患者

1.1.1腎損傷患者 美羅培南主要經(jīng)腎臟排泄，因此對(duì)于腎損傷患者需要調(diào)整劑量。通過(guò)健康受試者與腎損傷患者比較（500 mg美羅培南30 min輸注），發(fā)現(xiàn)隨著損傷程度的增加，終末半衰期也相應(yīng)增加，終末期無(wú)尿腎病患者，其半衰期延長(zhǎng)至13.70 h，而接受血液透析的患者，其半衰期更為正常值的10倍［3］。因此在臨床使用中，應(yīng)考慮腎臟功能對(duì)藥物清除的影響，并作出相應(yīng)的調(diào)整，適當(dāng)減少美羅培南的給藥劑量或延長(zhǎng)給藥間隔。美羅培南總清除率和肌酐清除率存在線性關(guān)系，因此肌酐清除率是腎損傷患者劑量調(diào)整的重要參考因素。如果肌酐清除率＜50 mL/min，則需調(diào)整劑量，具體方案為：①肌酐清除率26～50 mL/min：常規(guī)劑量，每12小時(shí)1次靜脈滴注；②肌酐清除率10～25 mL/min：常規(guī)劑量的一半，每12小時(shí)1次靜脈滴注；③肌酐清除率＜10 mL/min：常規(guī)劑量的一半，每日1次靜脈滴注。

對(duì)于腎功能不全患者，治療方式如連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）、血液透析、腹膜透析等置換液的流量以及濾膜的性質(zhì)、腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）均會(huì)影響藥物的清除，見(jiàn)表1。例如CRRT患者［3］，美羅培南1 g靜脈滴注1 h后血漿峰濃度為18.00～45.00 mg/L，低于健康志愿者的血漿峰濃度（53.00～62.00 mg/L）。另有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于進(jìn)行CRRT的患者間歇輸注的有效性優(yōu)于持續(xù)輸注［4］。此外，GRF＜30 mL/min時(shí)，有大約20%美羅培南發(fā)生了非腎清除。

表1　腎損傷患者與健康志愿者美羅培南藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較［3］Table 1 Pharmacokinetic parameters in healthy volunteers and patients with renal injury following a single dose of 1 g meropenem

1.1.2肝損傷患者 通過(guò)比較肝硬化患者和正常肝功能患者（重復(fù)給予美羅培南）的藥動(dòng)學(xué)發(fā)現(xiàn)，半衰期（1.40±0.10）對(duì)（1.20±0.20）h、峰濃度（51.20±3.60）對(duì)（54.60±4.00） mg/L及表觀分布容積（18.80±1.40）對(duì)（22.20±3.40）L等，差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［5］，提示在此類患者中美羅培南劑量不需調(diào)整［6］。

1.2特殊人群

1.2.1老年患者的藥動(dòng)學(xué) 通過(guò)給予20～34歲男性患者和67～80歲男性患者500 mg美羅培南30 min輸注，比較其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增加，腎功能減退，腎排泄率隨之下降，血漿清除率降低。但是對(duì)于肌酐清除率≥50 mL/min的患者無(wú)需調(diào)整劑量［6］。有文獻(xiàn)報(bào)道，老年患者的半衰期及表觀分布容積較健康志愿者延長(zhǎng)與增加，見(jiàn)表2［7］。

1.2.2兒童及新生兒的藥動(dòng)學(xué) 一般來(lái)說(shuō)，兒童的半衰期與成人相似，但對(duì)于6月齡以下的嬰兒略有不同，主要是因?yàn)槊懒_培南經(jīng)腎臟排泄，而嬰兒的腎臟功能并未完全成熟，表現(xiàn)為嬰兒美羅培南半衰期延長(zhǎng)，表觀分布容積小于成人，因此血漿峰濃度高于成人，需要密切關(guān)注有無(wú)不良反應(yīng)的發(fā)生［8］，見(jiàn)表2。由于美羅培南可以很好地滲透進(jìn)入腦脊液，因此美羅培南也用于兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療［9］。

1.2.3肥胖患者的藥動(dòng)學(xué) 由于病態(tài)肥胖患者脂肪組織及體液的增加，臨床醫(yī)師一般會(huì)因其增大的分布容積而增加藥物劑量，但缺乏相關(guān)指南，存在隨意性。CHEATHAM等［10］選擇重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）中體質(zhì)指數(shù)≥40 kg/m2的9例患者，發(fā)現(xiàn)其谷濃度與半衰期較普通受試者增加和延長(zhǎng)，與普通受試者相比，其表觀分布容積增大，清除率減慢，見(jiàn)表2。雖然病態(tài)肥胖患者的表觀分布容積高于普通患者，但是該研究指出標(biāo)準(zhǔn)給藥方案已經(jīng)足以達(dá)到藥效暴露病原菌，只有對(duì)于不敏感菌引起的下呼吸道感染需要增加劑量或者延長(zhǎng)給藥時(shí)間。

1.3不同疾病患者

1.3.1膿毒癥及膿毒癥休克患者 膿毒癥和膿毒癥休克患者病理生理的改變，導(dǎo)致藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的改變。GONCALVES-PEREIRA等［12］對(duì)多項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)與健康志愿者相比，β內(nèi)酰胺類藥物在ICU膿毒癥患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)發(fā)生不均一變化，表觀分布容積均有不同程度的增加。這是由于膿毒癥患者因感染引發(fā)了全身炎性反應(yīng)綜合征，導(dǎo)致體液從損傷內(nèi)皮細(xì)胞和毛細(xì)血管滲透到組織間隙。此外，膿毒癥引起腎臟和（或）肝臟器官受損，抗生素的清除降低，使得原藥和代謝物在體內(nèi)蓄積。TACCONE等［13］研究發(fā)現(xiàn)與健康志愿者相比，美羅培南在重癥膿毒血癥及膿毒性休克患者體內(nèi)表觀分布容積值增加，最大血藥濃度及清除降低，見(jiàn)表3。UDY等［14］發(fā)現(xiàn)重度膿毒癥和膿毒性休克患者肌酐清除率增加，美羅培南谷濃度降低，使得部分重癥患者β內(nèi)酰胺類抗生素初始治療出現(xiàn)亞治療濃度，達(dá)不到相應(yīng)靶濃度，也說(shuō)明了膿毒癥和膿毒癥休克患者病理生理的變化對(duì)抗生素的藥動(dòng)學(xué)有明顯影響，需要制定有針對(duì)性的給藥方案。同樣，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)美羅培南對(duì)于膿毒癥患者具有高穩(wěn)態(tài)表觀分布容積和清除率，但是在發(fā)生膿毒癥休克的患者間存在很大變異性，谷濃度水平在休克早期和中期＞20.00 mg/L，但是晚期只有一半患者能達(dá)到此濃度。此外，膿毒癥患者常伴有低蛋白血癥，導(dǎo)致游離血藥濃度增加，而游離抗生素比例不僅對(duì)藥物清除有意義，更對(duì)藥物體內(nèi)分布具有重要作用，因此低蛋白血癥的膿毒癥患者美羅培南分布容積和清除率均有所增加，提示我們對(duì)這類患者需要制定特殊的給藥方案［15］。

表2　特殊人群患者與健康志愿者美羅培南藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較Table 2 Pharmacokinetic parameters of meropenem in special populations and healthy volunteers （mean±SD）

1.3.2重癥肺炎患者 肺炎是危重患者最常見(jiàn)的感染形式，其發(fā)病率和病死率居高不下，因此對(duì)重癥肺炎患者抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)研究尤其重要，而美羅培南是治療重癥肺炎的一線藥物。美羅培南能迅速滲透進(jìn)入肺部組織和骨骼肌，并且藥物在肺組織的達(dá)峰時(shí)間要早于血液的達(dá)峰時(shí)間，美羅培南1 g靜脈滴注20 min，藥物在肺組織和骨骼肌的峰濃度均高于血清中的濃度，藥物肺組織的半衰期與血清半衰期相近，曲線下面積（AUC）為血清的五分之二，見(jiàn)表3［16］。全身給藥后，美羅培南首先穿過(guò)肺泡毛細(xì)血管屏障，到達(dá)上皮細(xì)胞襯液內(nèi)發(fā)揮藥效，上皮細(xì)胞襯液對(duì)藥物的滲透程度主要通過(guò)上皮細(xì)胞襯液藥物濃度與血藥濃度比值來(lái)反映。FRIPPIAT等［17］研究發(fā)現(xiàn)重癥肺炎患者美羅培南1 g每8小時(shí)1次靜脈滴注3 h，其上皮細(xì)胞襯液/血漿滲透系數(shù)要高于美羅培南1 g每8小時(shí)靜脈滴注30 min，分別為0.29±0.03與0.20±0.03。對(duì)于擇期肺部手術(shù)患者，術(shù)前給予患者30 min單劑量輸注1 g美羅培南，1 h后其肺、支氣管黏膜、胸膜組織的峰濃度分別為3.90、 6.60、 2.80 mg/L［18］。

1.3.3燒傷患者 林彩等［11］對(duì)28例燒傷患者給予500 mg美羅培南30 min靜脈滴注，測(cè)得血藥濃度明顯高于健康受試者；半衰期也較健康受試者延長(zhǎng)，但尿中美羅培南的回收率（58%）低于健康受試者（75%），其原因可能是燒傷患者毛細(xì)血管通透性增加，創(chuàng)面液體大量滲出，增加了非腎清除，因此腎清除率減少，見(jiàn)表3。給藥2 h后，水皰液美羅培南的濃度要高于血漿中的濃度，表明美羅培南在創(chuàng)面有較好的滲透性，適用于燒傷患者創(chuàng)面感染治療。

1.3.4腹腔感染患者 術(shù)前給予腹腔感染患者30 min單劑量輸注1 g美羅培南，研究發(fā)現(xiàn)1 h后進(jìn)入腹內(nèi)組織和腹膜液（腹膜液濃度為血漿濃度的45%），2～4 h后膽汁和肌肉組織達(dá)到峰濃度，腹膜液的濃度為12.20 mg/L，高于腹內(nèi)病原菌的MIC（0.03～4 mg/L）值。類似的發(fā)現(xiàn)還有患者術(shù)前30 min單劑量輸注500 mg美羅培南，腹膜液/血漿濃度比例為0.52，膽汁/血漿濃度比例為0.25，表明其穿透性良好，對(duì)于腹腔感染的患者常規(guī)劑量美羅培南可以達(dá)到有效抗感染濃度，見(jiàn)表3。對(duì)于婦科手術(shù)患者，術(shù)前給予30 min單劑量輸注500 mg美羅培南，美羅培南能迅速進(jìn)入組織（1 h），峰濃度為血漿濃度的14.3%～63.9%，腹膜液的濃度為8.80 mg/L，為血漿濃度的三分之二［2， 18］。

表3　不同疾病患者與健康志愿者美羅培南藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較Table 3 Pharmacokinetic parameters of meropenem in patients with different diseases and healthy volunteers

1.3.5胰腺炎患者 KONDO等［20］通過(guò)對(duì)鼻胰管引流患者給予30 min單劑量輸注500 mg美羅培南，研究發(fā)現(xiàn)在（1.03±0.18） h胰液濃度達(dá)到峰濃度（2.08±0.94） mg/L。血漿峰濃度為（39.60±10.46）mg/L，達(dá)峰時(shí)間為0.5 h，胰液/血漿濃度比值為0.055 ±0.028，AUC0-∞為0.061。該研究表明美羅培南在胰液中滲透率較低，胰腺炎患者可能需要增加給藥劑量，見(jiàn)表3。

2　藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)

美羅培南屬于時(shí)間依賴性抗生素，評(píng)價(jià)其抗菌效果的主要參數(shù)是血藥濃度維持在細(xì)菌MIC以上的時(shí)間即%T＞MIC，但美羅培南半衰期較短，普遍認(rèn)為至少40%T＞MIC才能維持其殺菌活性，最近有數(shù)據(jù)顯示54%～76%T＞MIC能很好地預(yù)測(cè)其臨床和細(xì)菌學(xué)治愈；但是也有學(xué)者認(rèn)為40%T＞MIC只能達(dá)到臨床治愈，40%T＞4～5MIC能更好地達(dá)到臨床和病原學(xué)治愈，尤其是感染高M(jìn)IC值病原菌的嚴(yán)重感染患者，甚至需要考慮達(dá)到100%T＞4～5 MIC。為達(dá)到理想的T＞MIC，可以增加給藥次數(shù)或者延長(zhǎng)給藥時(shí)間，24 h持續(xù)輸注法是理想方案，但JARURATANASIRIKUL等［21］發(fā)現(xiàn)美羅培南室溫下穩(wěn)定性差，32～37℃時(shí)2、 4、 8 h后藥效降低3.14%、 5.86%和11.85%，即使是20℃也會(huì)降低1.66%、 3.31%和5.80%，因此可實(shí)現(xiàn)性不高。目前，一般通過(guò)蒙特卡羅模擬獲得各種給藥方案能夠滿足理想的PK/PD參考值的達(dá)標(biāo)概率（probability of target attainment，PTA），認(rèn)為達(dá)標(biāo)概率＞90%的給藥方案可能是抗菌藥物治療的理想選擇。

2.1特殊患者

2.1.1兒童及新生兒 OHATA等［22］通過(guò)研究日本新生兒建立藥動(dòng)學(xué)模型，通過(guò)蒙特卡羅模擬推測(cè)出治療敏感菌美羅培南20 mg/kg每8 小時(shí)靜脈輸注30 min，能達(dá)到50%T ＞ MIC。但如果是銅綠假單胞菌等MIC≥2 mg/L的細(xì)菌感染，美羅培南40 mg/kg每8 h靜脈輸注30 min，50%T ＞ MIC達(dá)標(biāo)率僅為60.7%，通過(guò)延長(zhǎng)其輸注時(shí)間至4 h，達(dá)標(biāo)率提高到97%；VAN DEN ANKER等［23］通過(guò)研究23例29～36周的早產(chǎn)新生兒和15例37～42周的足月新生兒，發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)新生兒的清除率要高于足月組，通過(guò)蒙特卡羅模擬，對(duì)于MIC值較高（4～8 mg/L）的細(xì)菌，40 mg/kg每8小時(shí)靜脈滴注4 h為理想給藥方案，見(jiàn)表4。對(duì)于接受CRRT治療的兒童，NEHUS等［24］通過(guò)建立藥動(dòng)學(xué)模型，得出當(dāng)靶目標(biāo)為%T＞MIC為40%時(shí)，5歲及以上的兒童推薦給藥方案為20 mg/kg每12小時(shí)靜脈滴注，而5歲以下的兒童推薦給藥方案則為20 mg/kg每8小時(shí)靜脈滴注，見(jiàn)表4。

表4　美羅培南在不同類型患者中的蒙特卡洛模擬PK/PD達(dá)標(biāo)率Table 4 Probability of target PK/PD attainment of meropenem with Monte Carlo simulation in different types of patients

T ＞MIC： time above the target minimum inhibitory concentration； MIC： minimum inhibitory concentration； ivgtt： intravenous infusion； a： Escherichia coli， Klebsiella pneumoniae， Enterobacter cloacae， b： Pseudomonas aeruginosa， c： Escherichia coli， Klebsiella spp.， Enterobacter spp.， Proteus spp..

2.1.2肥胖患者 TACCONE等［26］通過(guò)對(duì)1例廣泛耐藥的銅綠假單胞菌的感染性休克肥胖患者研究發(fā)現(xiàn)，美羅培南1 g每8小時(shí)靜脈輸注30 min，%T＞4MIC為37%，調(diào)整為3 g每6 h靜脈輸注3 h， %T ＞4 MIC為51%能達(dá)到理想療效，提示對(duì)于廣泛耐藥銅綠假單胞菌的感染性休克肥胖患者需要通過(guò)藥物監(jiān)測(cè)調(diào)整給藥方案，從而更好地達(dá)到臨床療效，見(jiàn)表5。

表5　美羅培南在臨床研究中達(dá)到有效抑菌濃度時(shí)間百分率Table 5 Time above effective inhibitory concentration of meropenem against target pathogens in various clinical trials

2.2不同疾病患者

2.2.1膿毒癥及膿毒癥休克患者 對(duì)于膿毒癥患者，相較于T＞MIC采用T＞4MIC評(píng)價(jià)療效可能會(huì)獲得更好的臨床治愈率和細(xì)菌清除率。通過(guò)輕度和重度膿毒癥患者比較，藥動(dòng)學(xué)存在明顯差異，當(dāng)MIC=4 mg/L時(shí)，重度組%T ＞ 4MIC達(dá)標(biāo)率僅（26.70±4.33）%，提示重度膿毒癥患者需加大劑量或（和）增加給藥頻率［19］。

對(duì)于接受CRRT治療的ICU患者，ISLA等［32］通過(guò)建立群體藥動(dòng)學(xué)模型，發(fā)現(xiàn)其顯著協(xié)變量為肌酐清除率和患者類型（膿毒癥或者多發(fā)傷患者），MIC≥2 mg/L的膿毒癥或者多發(fā)傷患者推薦持續(xù)輸注美羅培南，MIC≥8 mg/L的伴隨腎損傷的多發(fā)傷患者需要增加劑量；對(duì)于膿毒癥患者，薄世寧等［31］對(duì)接受CRRT治療的ICU患者研究分析發(fā)現(xiàn)MIC=8 mg/L時(shí)，美羅培南500 mg每6小時(shí)持續(xù)輸注3 h，能達(dá)到理想療效；BEUMIER等［33］認(rèn)為對(duì)接受CRRT治療的ICU患者，使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的美羅培南大約有10%患者達(dá)不到治療革蘭陰性桿菌尤其是銅綠假單胞菌的有效濃度，然而大約53%患者可能會(huì)存在藥物蓄積；SEYLER等［28］的研究發(fā)現(xiàn)接受CRRT治療的患者首個(gè)48 h使用正常劑量的美羅培南即1 g每8小時(shí)靜脈滴注，血藥濃度在有效范圍內(nèi)，但是48 h后可能會(huì)有藥物蓄積，因此需要調(diào)整劑量。同樣，ULLDEMOLINS等［34］表示在治療首日起始劑量應(yīng)能迅速達(dá)到藥物有效濃度（不考慮腎功能損傷），從第2天開(kāi)始根據(jù)CRRT設(shè)置的改變及殘余腎功能進(jìn)行劑量調(diào)整。JAMAL等［29］通過(guò)比較接受CRRT治療患者間歇輸注與持續(xù)輸注后發(fā)現(xiàn)，兩者都可以達(dá)到理想療效，同時(shí)指出，相較于輸注方式，劑量的選擇更加重要。

2.2.2重癥肺炎患者 FRIPPIAT等［17］通過(guò)蒙特卡羅模擬發(fā)現(xiàn)MIC≥2 mg/L時(shí)，以40%～100%T＞MIC為靶值，1 g 每8小時(shí)輸注0.5 h就能達(dá)到治療效果，而MIC≥8 mg/L時(shí)以40%～100%T＞4 MIC為靶值，2 g 每8小時(shí)輸注3 h才能達(dá)到治療效果，因此對(duì)于重癥肺炎患者推薦給藥方案為美羅培南2 g 每8小時(shí)持續(xù)輸注3 h，見(jiàn)表4。通過(guò)比較呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者美羅培南3 h延長(zhǎng)輸注和0.5 h快速輸注藥動(dòng)學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)3 h滴注時(shí)T＞MIC值顯著高于0.5 h滴注，其中1 g美羅培南3 h輸注T＞MIC （MIC = 4 mg/L）達(dá)標(biāo)率可達(dá)72%，而滴注0.5 h達(dá)標(biāo)率則為60%，見(jiàn)表4。另一項(xiàng)研究也顯示與3 h延長(zhǎng)輸注相比0.5 h滴注能更好地達(dá)到臨床療效，提高治療各病原菌的達(dá)標(biāo)概率［19，25，35］。

2.2.3腹腔感染患者 KARJAGIN等［27］通過(guò)研究繼發(fā)腹膜炎的感染性休克患者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)MIC= 4 mg/L時(shí)，美羅培南1 g每8小時(shí)靜滴能獲得理想的達(dá)標(biāo)率；當(dāng)MIC=16 mg/L時(shí)，美羅培南1 g 每6小時(shí)靜滴，血漿和腹膜液才能達(dá)到有效濃度，又因美羅培南在腹膜液中存在潛在的不穩(wěn)定性，因此對(duì)于繼發(fā)腹膜炎的感染性休克患者推薦給藥方案為美羅培南1 g每6小時(shí)靜滴。

IKAWA等［2］研究膽道感染患者，通過(guò)蒙特卡羅模擬發(fā)現(xiàn)500 mg美羅培南每8小時(shí)30 min輸注，治療大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌膽汁中40%T＞MIC達(dá)標(biāo)率相似均≥90%；對(duì)于銅綠假單胞菌美羅培南1 g靜滴每8 小時(shí)達(dá)標(biāo)率為80.7%；在膽汁中MIC值為1 mg/L，推薦給藥方案為500 mg每8小時(shí)靜滴，當(dāng)MIC值為2 mg/L時(shí)，推薦給藥方案為1 g每8小時(shí)靜脈滴注，見(jiàn)表4。

KONDO等［20］對(duì)胰腺炎患者給予30 min單劑量輸注500 mg美羅培南，然而，通過(guò)蒙特卡羅模擬發(fā)現(xiàn)30 min單劑量輸注500 mg美羅培南每8小時(shí)，以40%T＞MIC為PK/PD靶目標(biāo)治療大腸埃希菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌都可獲得理想達(dá)標(biāo)概率而銅綠假單胞菌的達(dá)標(biāo)率只有41.3%，見(jiàn)表4。

不同疾病患者生理病理狀態(tài)不同，導(dǎo)致其對(duì)美羅培南的分布、代謝和消除等藥動(dòng)學(xué)特征也不盡相同，而近年來(lái)美羅培南對(duì)病原菌MIC值也在不斷升高，使得常規(guī)劑量的美羅培南在眾多患者中達(dá)不到理想的抗感染PK/PD靶目標(biāo)。目前，國(guó)內(nèi)針對(duì)不同類型的患者考察美羅培南PK/PD相關(guān)研究較少，大多參考國(guó)外文獻(xiàn)。因此，有必要針對(duì)我國(guó)不同生理病理特征的患者使用美羅培南的藥動(dòng)學(xué)差異性進(jìn)行更深入的分析，確定臨床藥效學(xué)參數(shù)，通過(guò)更大的臨床樣本量建立PK/PD模型，指導(dǎo)臨床美羅培南合理使用，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥，防止細(xì)菌耐藥的發(fā)生，在保證療效的前提下防止過(guò)度治療，值得深入研究。

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Research updates on pharmacokinetic/pharmacodynamic variation of meropenem in different physiological and pathological states

ZHANG Hong， JIN Lu， GE Weihong， WANG Hao， LIANG Pei. （Department of Pharmacy， Nanjing Drum Tower Hospital， Nanjing University of Traditional Chinese Medicine， Nanjing 210029， China）

·綜述·

R978

A

1009-7708（2016）01-0092-07

10.16718/j.1009-7708.2016.01.021

南京中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合臨床醫(yī)學(xué)院附屬南京市鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210029。

張紅（1988—），女，碩士研究生，主要從事臨床藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)研究。

葛衛(wèi)紅，E-mail： 6221230@sina.com。

2015-04-10

2015-05-13