A型肉毒毒素聯(lián)合氟尿嘧啶注射治療燒傷瘢痕效果評估

張林林 刁永力 徐建 溫從吉 嚴曉鷗 葛乃航

[摘要]目的：研究A型肉毒毒素聯(lián)合氟尿嘧啶治療燒傷瘢痕的美容效果及對瘢痕復發(fā)的影響。方法：采用雙盲法將2016年1月-2018年6月醫(yī)院門診收治的112例燒傷瘢痕患者分為A組（A型肉毒毒素+氟尿嘧啶，n=56）與B組（曲安奈德，n=56），比較兩組治療效果。結(jié)果：兩組治療后，溫哥華燒傷瘢痕評估量表中瘢痕色素沉著、血供、柔韌性及高度得分均較同組治療前顯著下降，且A組治療后溫哥華燒傷瘢痕評估量表中的各項得分均顯著低于B組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后，兩組瘢痕痛癢程度均較同組治療前顯著下降，且A組治療后瘢痕痛癢程度顯著低于B組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。A組治療效果及治療有效率顯著優(yōu)于B組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。隨訪1.5年，A組復發(fā)率為7.14%（4/56），B組復發(fā)率為17.86%（10/56），但兩組復發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.294，P=0.086）。結(jié)論：A型肉毒毒素聯(lián)合氟尿嘧啶與曲安奈德在治療燒傷瘢痕中均具有良好的療效，但與曲安奈德相比，A型肉毒毒素聯(lián)合氟尿嘧啶注射在改善瘢痕美容度、癢痛癥狀中的效果更好，且治療后復發(fā)率更低，療效更好。

[關(guān)鍵詞]燒傷瘢痕;A型肉毒毒素;氟尿嘧啶;曲安奈德;美容效果;復發(fā)

[中圖分類號]R619+.6? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2020）09-0067-04

Effects of Botulinum Toxin Type A Combined with Fluorouracil on Burn Scar

ZHANG Lin-lin，DIAO Yong-li，XU Jian，WEN Cong-ji，YAN Xiao-ou，GE Nai-hang

（Department of Burn and Plastic Surgery，Yancheng NO.1 People's Hospital，Yancheng 224000，Jiangsu，China）

Abstract： Objective? To investigate the cosmetic effects of botulinum toxin type A combined with fluorouracil in the treatment of burn scars and the effect on scar recurrence. Methods? 112 burn scar patients admitted to the hospital from January 2016 to June 2018 were enrolled， and divided into two groups by double-blind method， 56 in each group. Group A received botulinum toxin type A and fluorouracil， and group B received triamcinolone acetonide. Then the therapeutic effects of the two groups were compared. Results? The scores of Vancouver scar scale （VSS） and scores of the items including scar pigmentation， vascularity， pliability and height were decreased in both groups after treatment， and the scores of group A were significantly lower than those of group B， the differences were statistically significant（P<0.05）. The degree of scar itching was decreased in both groups after treatment（P<0.05）， and The degree of scar pain and itching in group A was significantly lower than that in group B （P<0.05）. The therapeutic effect and treatment efficiency of group A were significantly better than those of group B （P<0.05）. There was no significant difference in adverse reactions between the two groups （P>0.05）. The recurrence rate was 7.14% （4 cases） in group A and 17.86% （10 cases） in group B during the follow-up period of 1.5 years， the difference was not statistically significant （χ2=2.294，P=0.086）. Conclusion? Compared with triamcinolone acetonide， botulinum toxin type A combined with fluorouracil has similar clinical efficacy in the treatment of burn scars， but has better cosmetic effect and itch-relief effect， also lower recurrence rate.

Key words： burn scar; botulinum toxin type A; fluorouracil; triamcinolone acetonide; cosmetic effect; recurrence

燒傷一般由沸液、火焰蒸汽、高溫氣體所致，嚴重的燒傷累及皮下組織、肌肉甚至神經(jīng)血管，燒傷后皮膚組織修復過程中常形成增生性瘢痕，嚴重影響患者美觀。曲安奈德是一種糖皮質(zhì)激素，常被應用于瘢痕組織的治療，但停止用藥后，瘢痕復發(fā)率極高，不能滿足患者臨床需求[1-2]。有學者發(fā)現(xiàn)，A型肉毒毒素除了具有抗皺功效外，還能抑制瘢痕組織中成纖維細胞增殖，減少術(shù)后切口瘢痕增生[3]。此外，氟尿嘧啶作為一種抗代謝免疫抑制劑也能在在一定程度上抑制瘢痕組織中成纖維細胞增殖[4]。為研究A型肉毒毒素聯(lián)合氟尿嘧啶在治療燒傷瘢痕中的療效，豐富臨床燒傷瘢痕的治療手段，開展如下研究。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：將醫(yī)院整形外科2016年1月-2018年6月門診治療的112例燒傷瘢痕患者納為研究對象。納入標準：①患者均有明確火焰燒傷史或熱液燙傷史;②燒傷愈合時間≥6個月;③燒傷遺留瘢痕向周圍侵犯生長超出原皮損范圍，病程≥9個月，不能自發(fā)消失;④瘢痕質(zhì)地較堅硬，局部無潰爛;⑤患者參與研究前未曾使用其他藥物治療。排除標準：①既往瘢痕疙瘩病史者、色素沉著異常病史者;②需治療部位出現(xiàn)單純性皰疹、痤瘡及其他炎癥性皮膚病者;③妊娠期、哺乳期女性及嚴重心肝腎等內(nèi)臟疾病者;④不能完成治療療程與隨訪者。采用雙盲法將其均分為A、B兩組，每組56例，其中A組男30例，女26例;年齡18～46歲，平均（36.54±6.32）歲;病程9個月～7年，平均（2.64±0.34）年;火焰燒傷27例，熱液燙傷29例;皮損共77塊，大小8cm×10cm～25cm×20cm;燒傷瘢痕部位：頸部及面部7例，軀干16例，四肢33例。B組男31例，女25例;年齡19～51歲，平均（37.69±7.15）歲;病程10個月～8年，平均（2.83±0.42）年;火焰燒傷24例，熱液燙傷32例;皮損共81塊，大小9cm×10cm～23cm×21cm;瘢痕部位：頸部及面部4例，軀干18例，四肢34例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者知情且同意

1.2 治療方法：瘢痕組織較小者直接進行規(guī)律皮下注射藥物：①B組患者將5ml曲安奈德注射液（唐山集川藥業(yè)利康制藥有限公司，國藥準字H13024373）與2%利多卡因等比混合后抽取得到2ml一次性無菌注射器內(nèi)，采用等間距（0.5cm）注射法在瘢痕組織中注射，每周3穿注射1次，連續(xù)注射4次為一個療程;②A組先后使用等間距注射法將A型肉毒毒素與氟尿嘧啶注射至瘢痕組織，A型肉毒毒素（蘭州生物制品研究所有限責任公司，國藥準字S10970037，產(chǎn)品批號20190649）100U，使用10ml 0.9%氯化鈉注射液稀釋，抽取到一次性無菌注射器內(nèi)后注射，氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準字H31020593）濃度2mg/ml，每次注射0.4ml。每3周一次，連續(xù)注射4次為一個療程。兩組均連續(xù)治療2個療程。對于瘢痕面積過大者，可先將瘢痕組織進行切除，在距離瘢痕2～3mm的正常皮膚下抽取皮下脂肪，使皮下組織疏松，在該部位完整切除瘢痕疙瘩，盡量多保存正常皮膚組織，切除瘢痕疙瘩后，應用4-0普里靈線一期皮內(nèi)縫合切口，手術(shù)結(jié)束后，向切口兩側(cè)注射受試藥物。操作結(jié)束后，使用凡士林油紗覆蓋創(chuàng)面，紗布或棉墊覆蓋，適量加壓包扎，行瘢痕切除者，術(shù)后服用抗生素1～3d預防感染，術(shù)后禁食辛辣刺激食物及飲酒。

1.3 觀察指標：①瘢痕美容度：分別于治療前后，使用溫哥華燒傷瘢痕評估標準[5]評估患者瘢痕皮膚色澤、血供、硬度與厚度，詳見表1;②瘢痕癢痛程度：分別于治療前后，采用視覺模擬評分法（Visual analogue scoring，VAS）[6]，評估患者瘢痕癢痛程度，其中1分為輕度癢痛，2～4分為中度癢痛，5～7分為重度癢痛，8～10分為極重度癢痛;③統(tǒng)計兩組治療期間不良反應情況;④治療完成6個月后，統(tǒng)計兩組治療效果[7]：臨床治愈為疼痛瘙癢消失，瘢痕完全軟化、變平，觸之柔軟，治療6個月后未復發(fā);顯效為疼痛、瘙癢等癥狀基本消失，60%～70%的瘢痕有軟化、變平，治療6個月后未復發(fā);無效為疼痛瘙癢癥狀減輕或無變化，瘢痕質(zhì)地、平整度無變化或變化輕微，或曾經(jīng)達到臨床治愈標準，但6個月內(nèi)又復發(fā)。治療有效率=[（臨床治愈+顯效）例數(shù)/總例數(shù)]×100%;⑤隨訪1.5年，比較兩組復發(fā)率，復發(fā)定義[8]為患者治療后病原部位隆起變硬、充血發(fā)紅且伴有明顯痛癢自覺癥狀。

1.4 統(tǒng)計學分析：采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以（x?±s）表示，治療前后采用配對樣本t檢驗，兩組間均數(shù)采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料用例表示，兩組間比較采用χ2檢驗，等級資料獨立樣本采用Wilcoxon秩和檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2? 結(jié)果

2.1 兩組治療前后瘢痕美容度評估結(jié)果：治療后，兩組色素沉著、血供、柔韌性及高度得分均較同組治療前顯著下降，且A組治療后各項得分均顯著低于B組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組治療前后瘢痕癢痛程度比較：治療后，兩組瘢痕痛癢程度均較同組治療前顯著下降，且A組治療后瘢痕痛癢程度顯著低于B組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組治療效果比較：A組治療效果及治療有效率顯著優(yōu)于B組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

2.4 兩組不良反應發(fā)生情況比較：兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表5。

2.5 兩組復發(fā)率比較：隨訪1.5年，A組共4例患者復發(fā)，復發(fā)率為7.14%;B組有10例患者復發(fā)，復發(fā)率為17.86%，兩組復發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.294，P=0.086）。

2.6 典型病例

2.6.1 病例1：42歲，男性，其右足面燒傷后瘢痕增生，瘢痕突出平面0.4mm，注射A型肉毒毒素+氟尿嘧啶治療后半年，大量增生的條索樣瘢痕及瘢痕疙瘩消失，見圖1。

2.6.2 病例2：51歲，男性，其右足外側(cè)燒傷后瘢痕增生，瘢痕突出平面0.3mm，瘢痕組織牽拉嚴重，注射曲安奈德治療后半年，瘢痕表面平滑，瘢痕突出平面消失，無明顯牽拉，但患者治療過程中主述治療區(qū)痛癢情況較為嚴重，見圖2。

3? 討論

燒傷后瘢痕多為增生性瘢痕，瘢痕的形成將嚴重影響患者外表美觀，還會帶來癢痛、瘢痕硬化、畸形等問題。治療燒傷瘢痕的方式較多，其中以藥物治療最為常見。目前，應用于瘢痕治療的藥物包括皮質(zhì)類固醇激素類藥物、抗腫瘤藥物、抗代謝藥物等[9-10]。筆者醫(yī)院研究發(fā)現(xiàn)，應用A型肉毒毒素聯(lián)合氟尿嘧啶與曲安奈德在治療燒傷瘢痕中均具有良好的療效，能改善瘢痕色素沉著、血供、柔韌性與高度，減輕患者瘢痕癢痛癥狀，且與曲安奈德相比，A型肉毒毒素聯(lián)合氟尿嘧啶注射在改善瘢痕美容度、癢痛癥狀的效果更好，治療后復發(fā)率更低，療效更好。

曲安奈德是一種合成性皮質(zhì)類固醇，具有抗炎、抗瘙癢與收縮血管等功效，對皮炎與多種皮膚疾病有良好的治療效果[11]。研究發(fā)現(xiàn)，向燒傷患者瘢痕內(nèi)注射曲安奈德能有效改善瘢痕美觀度，并減輕瘢痕癢痛程度，曲春安等[12]研究發(fā)現(xiàn)，相比于維拉帕米，曲安奈德能更好地改善瘢痕疙瘩平均厚度與寬度，提高治療效果的結(jié)果，與本研究結(jié)果相似。但局部糖皮質(zhì)激素的應用可能會造成毛細血管擴張，組織萎縮及神經(jīng)性癥狀，且停用后，極易復發(fā)。但由于燒傷瘢痕曲安奈德注射范圍大，本研究B組患者應用曲安奈德治療的過程中，出現(xiàn)了月經(jīng)不調(diào)、腫脹、皮膚萎縮及腸胃反應等不良癥狀，隨訪1.5年中，有10例患者復發(fā)。尋找更為有效安全的治療方法是臨床目前研究重點之一。

A型肉毒毒素有除皺效果，是醫(yī)美常用藥物[13]。但有學者研究發(fā)現(xiàn)，在手術(shù)切口邊緣注射A型肉毒毒素能減少切口瘢痕增生，基于以上發(fā)現(xiàn)，有學者推論A型肉毒毒素具有抑制瘢痕增生的功能[14-15]。而氟尿嘧啶是一種嘧啶類似物，能抑制代謝活性，是常見的抗代謝免疫抑制劑。有研究發(fā)現(xiàn)，氟尿嘧啶能直接抑制組織修復中成纖維細胞的增殖，進而抑制瘢痕疙瘩[16]?；谝陨蟽煞N藥物在皮膚組織修復中的療效，推測兩者聯(lián)合應用可能提高燒傷瘢痕治療效果。

本文將112例燒傷患者納為研究對象，隨機將其分為兩組，分別在兩組患者瘢痕組織中注射曲安奈德與A型肉毒毒素+氟尿嘧啶，以3周注射1次的頻率連續(xù)治療8次后，采用溫哥華燒傷瘢痕評估量表從瘢痕色素沉著、血供、柔韌性及高度等方面，評估瘢痕狀態(tài)發(fā)現(xiàn)，A型肉毒毒素聯(lián)合氟尿嘧啶能有效減輕燒傷瘢痕色素沉著、改善瘢痕血供狀況、柔韌度與高度，優(yōu)化患者瘢痕美容度。同時，應用VAS評估量表評估患者瘢痕癢痛程度發(fā)現(xiàn)，A組瘢痕處癢痛癥狀更輕，隨訪1.5年發(fā)現(xiàn)，A組停藥后復發(fā)概率更低。這可能與聯(lián)合用藥能有效結(jié)合兩種藥物優(yōu)勢，提高治療效果有關(guān)。有研究證實，A型肉毒毒素可抑制增生性瘢痕的成纖維細胞增殖與膠原蛋白的合成，增加非增殖期成纖維細胞數(shù)量，進而降低瘢痕中成纖維細胞轉(zhuǎn)化因子β1（TGF-β1）含量，且藥物還能減少瘢痕內(nèi)神經(jīng)肽物質(zhì)含量，實現(xiàn)淡化瘢痕、止痛止癢的功效[17]。而氟尿嘧啶能減少免疫組化抗原Ki-67、血管細胞粘附分子-1和TGF-β1含量，可進一步優(yōu)化燒傷瘢痕治療效果[18]。根據(jù)臨床經(jīng)驗，建議瘢痕組織較小者規(guī)律注射藥物，對于瘢痕面積過大者，可先將瘢痕組織進行切除：在距離瘢痕2～3mm的正常皮膚下抽取皮下脂肪，使皮下組織疏松，在該部位完整切除瘢痕疙瘩，盡量多保存正常皮膚組織，切除瘢痕疙瘩后，應用4-0普里靈線一期皮內(nèi)線縫合切口，手術(shù)結(jié)束后，向切口兩側(cè)注射受試藥物。

綜上所述，A型肉毒毒素聯(lián)合氟尿嘧啶與曲安奈德在治療燒傷瘢痕中均具有良好的療效，但與曲安奈德相比，A型肉毒毒素聯(lián)合氟尿嘧啶注射在改善瘢痕美容度、癢痛癥狀的效果更好，且治療后復發(fā)率更低，療效更好。

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[收稿日期]2020-04-22

本文引用格式：張林林，刁永力，徐建，等.A型肉毒毒素聯(lián)合氟尿嘧啶注射治療燒傷瘢痕效果評估[J].中國美容醫(yī)學，2020，29（9）：67-70.