弱視患者發(fā)病機制及眼部結(jié)構的研究進展

李春梅，張 黎

0 引言

弱視是指在兒童的視覺發(fā)育關鍵期，因雙眼異常相互作用或形覺剝奪導致最佳矯正視力低于同齡兒童正常值的疾病，包括屈光參差性、高度屈光不正性、斜視性以及形覺剝奪性弱視[1]。有統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)弱視的全球患病率約為1.44%[2]，既往的觀念認為弱視患者并無眼球的器質(zhì)性改變，有動物和人體研究表明，弱視的產(chǎn)生過程涉及視覺通路的各層水平，例如廣泛的視覺皮層、外側(cè)膝狀核和視網(wǎng)膜[3-4]。隨著檢測工具的發(fā)展，例如光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)、光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)，人們對弱視患者的眼部結(jié)構進行了更深入的研究，發(fā)現(xiàn)眼部結(jié)構與正常人存在差異，盡管目前尚無共識，但是這對我們進一步闡明弱視的發(fā)病機制有所啟發(fā)。

1 大腦水平

研究者們對于弱視的發(fā)病機制研究越來越多方面、多層次，從分子水平到電生理水平，從影像學到OCT等各個方面均有顯著進展。

1.1 分子層面在弱視發(fā)病機制研究中，人們發(fā)現(xiàn)大腦神經(jīng)遞質(zhì)及其受體對視覺發(fā)育及弱視形成具有重要作用。例如γ-氨基丁酸 (GABA) 是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，Lunghi等[5]對其進行研究，發(fā)現(xiàn)GABA對平衡視網(wǎng)膜興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)有重要作用，它可以使神經(jīng)元產(chǎn)生異常的視覺沖動, 導致弱視的發(fā)生。同時大腦中還存在谷氨酸，它是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體 (AMPA受體)是谷氨酸類受體的一種。Williams等[6]對不同時間形覺剝奪的幼貓進行AMPA受體的研究，發(fā)現(xiàn)僅僅幾個小時的單眼剝奪就可以造成初級視皮層(V1)區(qū)域AMPA受體快速丟失，但幾天后外圍卻出現(xiàn)了恢復，只在中心區(qū)域損失了AMPA受體。他們得出結(jié)論：在V1的中心區(qū)域AMPA受體丟失的時間越長，雙眼視力差別也就越大，這與弱視的發(fā)生有著密不可分的聯(lián)系。此外Zou等[7]還記錄了屈光參差性弱視小貓視皮層中血管活性腸多肽(vasoactive intestinal polypeptide，VIP)的表達，發(fā)現(xiàn)弱視小貓的VIP陽性細胞數(shù)量顯著減少，認為視覺功能障礙可能通過損害視皮層神經(jīng)元的結(jié)構和功能來下調(diào)VIP-mRNA的表達，導致弱視的發(fā)生。上述分子在弱視患者中的改變可能為我們明確弱視的發(fā)病機制提供依據(jù)。

1.2 功能及形態(tài)層面磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)一直廣泛應用于神經(jīng)科學研究，以評估疾病中大腦結(jié)構和功能改變，弱視患者的MRI檢查使其發(fā)病機制研究進入新的階段。 Wang等[8]對屈光參差性弱視患者和正常兒童的大腦短程和遠程功能連接密度進行量化和比較，研究結(jié)果表明弱視患者視力長期不良不僅會損害大腦視覺通路和額葉皮質(zhì)中的短程功能連接，也會影響視覺區(qū)域之間的遠程功能連接。Xiao等[9]則比較了斜視及屈光不正性弱視兒童的灰質(zhì)以及白質(zhì)體積，結(jié)果顯示弱視兒童灰質(zhì)(左側(cè)大腦后回、枕下回和雙側(cè)海馬旁回)和白質(zhì)體積(右半球前額葉和雙側(cè)下額葉)均減少。Mendola等[10]也再次驗證了此結(jié)果。Hou等[11]使用功能MRI通過腦電圖成像來測量注意力對斜視性弱視患者的視覺皮層神經(jīng)細胞活動的影響，結(jié)果顯示選擇性視覺注意力對弱視眼輸入的調(diào)節(jié)作用在V1區(qū)域中顯著降低，證明在發(fā)育關鍵期異常雙眼輸入可能影響視覺皮層和更高水平皮質(zhì)之間的連接，導致弱視。但Lv等[12]使用結(jié)構MRI測量了區(qū)域皮質(zhì)厚度的差異，發(fā)現(xiàn)弱視眼組和正常眼組V1和二級視皮層(V2)的整體厚度和區(qū)域厚度無顯著差異。

2 眼部水平

相對無創(chuàng)的檢查方法在弱視患者眼部結(jié)構研究中越來越普及，主要包括OCT、OCTA以及電生理。

2.1 OCT測量弱視患者脈絡膜厚度的研究現(xiàn)況研究者們通過增強的深度成像光學相干斷層掃描(enhanced depth imaging-optical coherence tomography，EDI-OCT)模式可以清晰測量脈絡膜的厚度(choroid thickness，CT)[13]。

2.1.1 單側(cè)遠視性屈光參差性弱視患者不同部位CT分析

2.1.1.1黃斑中心凹及周邊許多研究者對弱視患者的黃斑中心凹及其周邊CT進行研究，Araki等[14]對13例遠視性屈光參差性弱視患者進行中央凹脈絡膜厚度(subfovea choroid thickness，SFCT)，距離中心1mm和6mm處脈絡膜厚度測量，并且使用眼軸(axial length，AL)作為協(xié)變量進行單因素方差分析，發(fā)現(xiàn)弱視眼的SFCT，中心1mm和6mm CT均明顯較對側(cè)眼及正常眼厚。與此相反的是，Celik等[15]研究后指出在遠視性屈光參差性弱視患者中，弱視眼、對側(cè)眼及正常眼的SFCT無統(tǒng)計學意義。由于Araki及Celik等的樣本量均較小，因此Liu等[16]則進行了薈萃分析，總結(jié)得出弱視眼的SFCT均比對側(cè)眼和正常眼厚，且顳側(cè)和鼻側(cè)(0.5～3mm)CT也較厚。在解剖學上，視網(wǎng)膜中央凹由脈絡膜血管滋養(yǎng)，研究發(fā)現(xiàn)弱視眼的視網(wǎng)膜中央凹比視力正常的對照眼厚[17]，而較厚的視網(wǎng)膜可能需要額外的血液來營養(yǎng)，因此CT增加以滿足此需求。Troilo等[18]則表明增厚的脈絡膜可能會阻礙眼球在發(fā)育過程中的生長，因為它在生長因子或緩沖液擴散過程中起到屏障作用，從而限制眼睛的伸長，在弱視的發(fā)展過程中可能起著非常重要的作用。盡管大多數(shù)研究顯示弱視眼CT增厚，但弱視和增厚的CT之間相互關系尚未明確，具體機制有待進一步研究。

2.1.1.2視乳頭周圍CT在Bitirgen等[19]研究中他們發(fā)現(xiàn)屈光參差性弱視患者在控制了AL對視乳頭周圍CT的影響后，與對側(cè)眼及正常眼相比，弱視眼的CT測量值有所增加，但斜視性弱視之間沒有顯著差異。他們認為盡管校正了AL的影響，但視乳頭周圍CT的差異仍然存在，這表明弱視本身存在其影響機制。另一方面，屈光參差性和斜視性弱視患者之間差異的原因尚不清楚。目前脈絡膜的研究集中在弱視眼的黃斑部周邊，文獻缺乏弱視患者視乳頭周圍CT評估的證據(jù)，但研究結(jié)果與大多數(shù)黃斑部周邊的脈絡膜變化是一致的。

2.1.2 斜視性弱視CT分析隨著研究的細化，研究者們發(fā)現(xiàn)不同類型的弱視患者的CT改變也不一樣。Aygit等[20]對40例斜視性弱視患者在小凹下、距小凹鼻側(cè)和顳側(cè)0.5mm及2mm處測量CT，發(fā)現(xiàn)弱視眼比對側(cè)眼和年齡匹配的對照眼脈絡膜明顯增厚，這與屈光參差性弱視患者CT改變相似。Xu等[21]及Kara等[22]研究亦發(fā)現(xiàn)斜視性弱視患者的CT較對側(cè)眼及正常眼厚。但與他們相反，Araki等[23]同樣對15例無屈光參差的斜視性弱視患者進行黃斑9個區(qū)域的CT測量，定義了三個同心的黃斑區(qū)域，半徑為0.5mm(中心1mm)，0.5～1.5mm(內(nèi)環(huán))和1.5～3.0mm(外環(huán))，其中內(nèi)環(huán)和外環(huán)分為四個象限：上、下、鼻、顳側(cè)，發(fā)現(xiàn)斜視性弱視患者的脈絡膜在各個部位均沒有統(tǒng)計學差異。對于這種差異，Araki等[23]解釋為弱視眼和其他眼睛之間的屈光差異可能會影響結(jié)果，或者是測量CT程序的差異(手動設置的兩點之間的距離分析與繪圖分析)也有影響。也有研究者提出可能屈光參差性弱視與斜視性弱視的發(fā)病機制不同，故脈絡膜的改變在斜視性弱視患者中不明顯。更加準確的結(jié)果依賴于增加樣本量及提升測量精確度的進一步研究。

2.2 OCTA測量弱視患者的眼部血管面積及密度近年來OCTA已被開發(fā)為一種非侵入性的成像技術，可以對視網(wǎng)膜微脈管系統(tǒng)進行定位及分層評估，而傳統(tǒng)的熒光素血管造影很難做到。OCTA不使用染料注射并且可以在短時間內(nèi)完成，在弱視兒童中可操作性高[24]。

脈絡膜包含豐富的血管，周圍是由結(jié)締組織、黑色素細胞、神經(jīng)和細胞外液組成的基質(zhì)組織[27]。因為脈絡膜在弱視發(fā)病機制中的作用可能與其向外視網(wǎng)膜提供血液供應作用有關，所以血流分析比單獨測量脈絡膜厚度更重要。視網(wǎng)膜毛細血管叢主要包括SCP、中間層和DCP3個層面，由于DCP距視網(wǎng)膜動脈和脈絡膜循環(huán)較遠且視網(wǎng)膜中間層有較高的代謝需求,DCP缺氧風險可能更大,從而導致視網(wǎng)膜損傷，因此弱視眼SCP和DCP較低的血管密度可能與缺乏正常視覺體驗而導致的發(fā)育異常有關[30]。

2.3 弱視患者的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度研究視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度也是研究的另一個方向，較脈絡膜的手動測量而言，RNFL厚度測量更加自動化，一定程度上減少了誤差。Singh等[31]發(fā)現(xiàn)各種類型的屈光參差性弱視患者的RNFL之間不存在顯著差異，由此推測弱視患者的眼部解剖結(jié)構差異似乎不會導致視網(wǎng)膜結(jié)構的變化。Dickmann等[32]證實了Singh的研究結(jié)果。而Yen等[33]發(fā)現(xiàn)斜視性弱視患者的RNFL厚度沒有明顯改變，而屈光性弱視患者弱視眼的RNFL厚度較厚。Wu等[34]也發(fā)現(xiàn)遠視性屈光參差性弱視眼視乳頭周圍RNFL比對側(cè)眼厚。

人類神經(jīng)節(jié)細胞層中的細胞總數(shù)在妊娠18～30wk最高，之后迅速下降，同樣，人類視神經(jīng)中軸突的數(shù)量在妊娠期間也會減少。由于在視覺發(fā)育關鍵期缺乏正常視覺刺激，導致弱視，影響出生后神經(jīng)節(jié)細胞減少的過程，導致弱視眼視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞不凋亡或凋亡減少，最終導致弱視眼的RNFL比非弱視眼厚。而斜視性與屈光參差性弱視之間的差異可能與不同神經(jīng)元的丟失相關[35-36]。

2.4 遮蓋治療后弱視患者的眼部改變?yōu)榱烁鼫蚀_及動態(tài)的觀察弱視患者的眼部結(jié)構改變，有研究者進行了長時間的隨訪。例如Kavitha等[37]進行了前瞻性的縱向研究比較，在進行遮蓋治療后對單側(cè)屈光參差性弱視兒童以及正常兒童每3mo進行一次黃斑厚度(macular thickness，MT)、中央凹厚度(fovea thickness， FT)和RNFL厚度測量，以第一次為基線值，隨著視力的提高，弱視眼MT和FT與對照眼和正常眼相比治療后有所降低，但RNFL厚度沒有差異。Pang等[38]也再次驗證了這個觀點。但是Yoon等[39]則比較了治療前后的視網(wǎng)膜平均中央凹厚度和體積，發(fā)現(xiàn)治療前后厚度無顯著差異，然而平均中央凹容積下降了。

在正常成熟過程中，黃斑中央厚度會減少并且Henle層重組，也稱為中央凹分層[38]。在進行弱視治療后，改善中央凹的圖像質(zhì)量可能會加速這一過程，從而導致平均黃斑厚度的減少。對于RNFL厚度無明顯變化，一種可能的解釋是中心凹區(qū)的成熟更多的是在Henle層重新組織的過程，它對視力的改善可能比RNFL的改變更敏感[40]。而Yoon則認為通過遮蓋治療治療弱視可能不會誘導弱視眼視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的功能性分層，因為在遮蓋治療前后沒有觀察到FT和MT的差異，而體積的減少是由于視網(wǎng)膜中央凹錐體細胞在遮蓋治療期間的重新排列。

Bitirgen等[19]研究發(fā)現(xiàn)盡管弱視眼的最佳矯正視力在治療后得到了明顯改善，但屈光參差性弱視眼的脈絡膜增厚持續(xù)存在，并且治療后的CT沒有發(fā)現(xiàn)明顯變化。表明弱視CT的增厚與視覺功能障礙沒有直接關系。Araki等[14]也得到了相同的結(jié)果。但是Aslan等[41]研究40例3～9歲遠視屈光參差性弱視患者，在接受弱視治療前，測量中央凹下、距離中心凹鼻側(cè)及顳側(cè)1.5、3.0mm的CT，發(fā)現(xiàn)弱視眼的中心凹下和顳側(cè)1.5mm和鼻側(cè)3.0mm的CT明顯厚于對照組，弱視治療后，所有部位的CT均明顯下降。更加有趣的是，Nishi等[42]發(fā)現(xiàn)弱視治療前弱視眼SFCT比對側(cè)眼和對照眼厚，這與大多數(shù)研究結(jié)果相符，但在弱視治療后發(fā)現(xiàn)脈絡膜較厚的眼睛中的SFCT傾向于減少，而脈絡膜較薄的眼睛傾向于增加。他們認為弱視治療可提高視力，并誘導屈光參差性弱視眼的SFCT代償性改變。因此，弱視眼、對側(cè)眼和對照眼之間的SFCT差異變小。

Liu等[43]對44例弱視兒童進行弱視治療，在隨訪6mo后，根據(jù)最終BCVA≥0.8的分為弱視康復組和最終BCVA<0.8的持續(xù)性弱視組，發(fā)現(xiàn)兩組之間視網(wǎng)膜FT、體積和CT無明顯變化。因此，他們總結(jié)得出弱視治療過程中，是初始視力和弱視類型對視力恢復起著重要作用，持續(xù)性弱視眼和恢復性弱視眼的黃斑和脈絡膜厚度沒有發(fā)現(xiàn)差異，弱視患者的眼間差異也不顯著。

3 小結(jié)

綜上所述，弱視患者發(fā)病機制及眼部結(jié)構改變的研究取得了顯著進展。在發(fā)病機制方面，研究者們深入的探索到分子層面，更加精準地解釋弱視可能的發(fā)生機制；而在眼部結(jié)構方面，對不同類型弱視以及不同部位CT、血管面積及厚度、RNFL厚度及弱視遮蓋治療后的改變進行研究，但結(jié)論仍存在爭議，這可能與研究對象、研究方法及樣本數(shù)量等相關，更加準確的結(jié)果還有待更加深入及詳細的探索。弱視患者的眼部結(jié)構改變或許可以為闡明弱視發(fā)病機制提供依據(jù)，亦可作為弱視的診斷、治療、療效評估以及復發(fā)預估等的臨床參考。