阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞的關(guān)系

李曉清，陳 蓮，李璐希，姜 釗，何 珂，雷 敏，張 鵬

0 引言

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO)為常見的視網(wǎng)膜血管性疾病。流行病學(xué)研究表明，BRVO主要發(fā)生于60歲以上的老年人群，其在人群中的發(fā)病率高達(dá)0.5%～1.6%[1]。BRVO多累及顳側(cè)視網(wǎng)膜，其中以顳上BRVO最為多見，約占全部病例的60%以上[2]。病理學(xué)研究證實(shí)，視網(wǎng)膜動靜脈交叉處的動、靜脈共用鞘膜。由于老年人硬化、增厚的視網(wǎng)膜小動脈壓迫共同鞘膜內(nèi)的靜脈，使靜脈狹窄、靜脈的血流形成湍流而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而引起血栓形成，這可能是BRVO發(fā)生的主要病理機(jī)制[3]。與BRVO相關(guān)的全身及眼部危險(xiǎn)因素包括動脈硬化、高血脂、高血壓、糖尿病、高黏度血癥、吸煙、肥胖、青光眼以及視網(wǎng)膜血管炎等[4]。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)是一組與上呼吸道狹窄、阻塞以及呼吸中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)障礙有關(guān)的睡眠呼吸疾病，其典型的臨床特征為睡眠狀態(tài)下反復(fù)發(fā)作的呼吸暫停和(或)低通氣、睡眠中斷，導(dǎo)致夜間低氧血癥和高碳酸血癥。OSAS不但使患者的夜間睡眠質(zhì)量嚴(yán)重下降及白天嗜睡，還會使機(jī)體產(chǎn)生一系列病理生理改變[5]，如繼發(fā)交感神經(jīng)興奮，造成小動脈收縮、外周循環(huán)阻力增加、腦血流自主調(diào)節(jié)障礙等。研究證實(shí)，OSAS是高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化、腦卒中等疾病以及開角型青光眼的重要危險(xiǎn)因素[6-7]。多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(polysomnography,PSG)是目前國際公認(rèn)的用于診斷OSAS的金標(biāo)準(zhǔn)[5]。由于BRVO的發(fā)病危險(xiǎn)因素與OSAS相關(guān)的系統(tǒng)性病變?nèi)绺哐獕旱阮愃疲瑸榱嗣鞔_OSAS與BRVO的關(guān)系，本研究對BRVO患者中OSAS的發(fā)病情況進(jìn)行了分析。

表1 BRVO患者及對照組的一般資料和多導(dǎo)睡眠監(jiān)測結(jié)果比較

1 對象和方法

1.1 對象將2016-10/2018-12在西安市第三醫(yī)院連續(xù)就診的70例BRVO患者納入研究。BRVO患者就診時(shí)年齡為44～75(平均59.75±13.69)歲。男45例，女25例。病程為1wk～24mo。70例BRVO均為單眼發(fā)病，其中，右眼發(fā)病者38例(54%)，左眼發(fā)病者32例(46%)。對納入研究的BRVO患者均行最佳矯正視力(BCVA)、裂隙燈顯微鏡、直接及間接檢眼鏡、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影(FFA)后予以確診，并被排除糖尿病、難治性高血壓、白血病、貧血、肝腎疾病等。隨機(jī)選擇2016-10/2019-12在西安市第三醫(yī)院睡眠實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行OSAS篩查，且與BRVO患者的性別、年齡相匹配的健康體檢者70人作為對照組。納入對照組的研究對象均被排除患有難治性高血壓、糖尿病、肝腎疾病、貧血、血液病等全身疾病及青光眼、視網(wǎng)膜血管病變、黃斑疾病以及視神經(jīng)疾病。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理準(zhǔn)則并獲得西安市第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 BRVO分期標(biāo)準(zhǔn)BRVO分期標(biāo)準(zhǔn)[8]：急性期：視網(wǎng)膜分支靜脈擴(kuò)張、迂曲，可見視網(wǎng)膜出血、水腫及棉絨斑。慢性期：視網(wǎng)膜有側(cè)支循環(huán)生成，可見視網(wǎng)膜滲出或分支靜脈已呈白線樣閉塞，視網(wǎng)膜出血及棉絨斑仍存在或已消失。

1.2.2 OSAS診斷

1.2.2.1 OSAS評估問卷采用Berlin調(diào)查問卷對BRVO患者及對照組進(jìn)行調(diào)查分析。該問卷由打鼾頻率及響度、呼吸暫停次數(shù)、白天嗜睡狀況及體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)等組成[9]。根據(jù)問卷結(jié)果的分值對OSAS進(jìn)行評級，對OSAS高危者進(jìn)一步進(jìn)行PSG檢查。

表2 BRVO組及對照組OSAS患病情況比較例(%)

1.2.2.2夜間睡眠監(jiān)測BRVO患者及對照組患者于19∶00前進(jìn)入西安市第三醫(yī)院睡眠實(shí)驗(yàn)室適應(yīng)環(huán)境，并在檢查當(dāng)日禁止飲用咖啡、飲酒等興奮性飲料并禁服安眠藥、禁止午睡以及劇烈活動，以保證夜間睡眠質(zhì)量。由同一名技師于20∶00將PSG(型號：Somté)的電極及信號采集器連接于患者身體特定部位的皮膚表面，從21∶00至次日6∶00對患者的呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index,AHI)及最低血氧飽和度(minimum oxygen saturation,MOS)等指標(biāo)進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測。監(jiān)測指標(biāo)包括：以中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠學(xué)組修定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》[10]作為診斷標(biāo)準(zhǔn)：有典型的睡眠時(shí)打鼾及白天嗜睡癥狀，經(jīng)PSG提示AHI≥5次/h。根據(jù)AHI數(shù)值將OSAS病情分為輕、中、重度。輕度：5≤AHI<15，中度：15≤AHI<30，重度：AHI≥30。

2 結(jié)果

2.1 BRVO組和對照組一般情況及PSG監(jiān)測結(jié)果比較對BRVO組和對照組的年齡、性別、BMI、平均AHI及夜間MOS進(jìn)行比較，結(jié)果見表1，兩組間AHI及MOS的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.2 BRVO組和對照組OSAS患病情況比較根據(jù)PSG獲得的AHI，70例BRVO患者中有49例(70%)伴發(fā)OSAS，其中輕度OSAS 9例、中度OSAS 22例、重度OSAS 18例。對照組中OSAS患者為23例(33%)，其中輕度OSAS 10例、中度OSAS 9例、重度OSAS 4例。對兩組的OSAS患病人數(shù)及病情分級進(jìn)行比較，BRVO組OSAS的患病人數(shù)明顯多于對照組(P<0.01)，且BRVO組中度及重度OSAS人數(shù)也顯著多于對照組(P=0.008、0.001)，見表2。

表3 急性與慢性BRVO患者的一般資料和多導(dǎo)睡眠監(jiān)測結(jié)果比較

2.3 OSAS與BRVO之間的相關(guān)性對OSAS與BRVO進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析，兩者呈正相關(guān)(rs=0.319，P=0.033)。

2.4 急性與慢性BRVO患者的一般資料和PSG結(jié)果比較根據(jù)BRVO患者眼部體征，70例患者中急性及慢性BRVO患者分別為39例和31例。急性BRVO患者與慢性BRVO患者的年齡、BMI、OSAS患病率、AHI及MOS比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表3)。

3 討論

BRVO雖然累及部分視網(wǎng)膜，但仍可導(dǎo)致患者出現(xiàn)視力下降及視野缺損，甚至可因BRVO繼發(fā)視網(wǎng)膜新生血管(retinal neovascularization，RNV)、黃斑水腫以致產(chǎn)生玻璃體積血、牽拉性視網(wǎng)膜脫離、黃斑視網(wǎng)膜萎縮、新生血管性青光眼等并發(fā)癥而永久致盲[4]。

針對BRVO患者，除了嚴(yán)格控制血脂等全身因素之外，目前主要的治療方法包括視網(wǎng)膜激光光凝以及眼內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素或抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物，然而，BRVO的發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚，現(xiàn)有的各種治療方式有其自身的優(yōu)點(diǎn)和不足之處[11]。如激光光凝可封閉擴(kuò)張、滲漏的視網(wǎng)膜毛細(xì)血管并觸發(fā)內(nèi)皮修復(fù)，從而減少血視網(wǎng)膜屏障(blood retina barrier，BRB)的滲漏造成的黃斑水腫。此外，激光光凝視網(wǎng)膜無灌注區(qū)可進(jìn)一步減少VEGF的產(chǎn)生、抑制RNV的生長，但激光作用于病變部位可導(dǎo)致光感受器等組織細(xì)胞永久受損[11]。眼內(nèi)藥物注射可抑制視網(wǎng)膜血管滲漏及RNV生成，促進(jìn)黃斑水腫減輕，但藥物注射后可能出現(xiàn)眼壓升高、眼內(nèi)炎等并發(fā)癥不容忽視[12-13]。因此，明確BRVO發(fā)病原因，控制與BRVO相關(guān)危險(xiǎn)因素對于預(yù)防BRVO的發(fā)生或減輕BRVO的病情至關(guān)重要。

由于BRVO患者以老年人為主，且系統(tǒng)性高血壓及動脈粥樣硬化是BRVO發(fā)生、進(jìn)展的主要危險(xiǎn)因素。研究證實(shí)，OSAS作為老年人代謝綜合征的一部分，也是高血壓及動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14-15]。OSAS是睡眠過程中出現(xiàn)的因間歇性上呼吸道阻塞引起的頻發(fā)性呼吸障礙，對OSAS的診斷主要依靠睡眠呼吸記錄裝置在患者夜間睡眠后對AHI的記錄分析[5]。

在本研究中我們發(fā)現(xiàn)，BRVO患者中有49例(70%)伴發(fā)OSAS，而對照組中僅有23例(33%)OSAS患者，即BRVO患者中OSAS的發(fā)病率顯著高于對照組(P<0.01)，且BRVO患者的AHI(19.74±7.59)較對照組(13.69±6.35)明顯提高(P<0.01)，與之相對應(yīng)，BRVO患者的MOS也較對照組明顯降低(P<0.01)。AHI升高及MOS降低均說明BRVO患者在夜間更易于發(fā)生通氣障礙。

研究證實(shí)，OSAS引起的慢性間歇性低氧可引起血清總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平升高，并可通過多種病理生理機(jī)制加重動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展[5-6]，其可能的機(jī)制包括：(1)MOS降低可引起機(jī)體氧化應(yīng)激損傷，觸發(fā)體內(nèi)多種炎性轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，引起超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)、白介素6(interleukin 6,IL6)、單核細(xì)胞趨化蛋白(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)等炎性因子增加，促進(jìn)動脈管壁中巨噬細(xì)胞對脂質(zhì)的攝取、內(nèi)皮細(xì)胞粘附因子的表達(dá)及內(nèi)皮功能紊亂，進(jìn)而誘發(fā)或加劇動脈粥樣硬化。(2)OSAS引起的間斷性低氧可導(dǎo)致機(jī)體交感神經(jīng)興奮性增高，使心搏加快、心肌收縮力增加、心肌耗氧量增多，并進(jìn)一步激活機(jī)體內(nèi)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，使去甲腎上腺素、腎上腺素等兒茶酚胺類物質(zhì)水平升高，繼而導(dǎo)致血壓升高，增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。(3)OSAS導(dǎo)致的MOS降低可引起血液成分改變，造成促紅細(xì)胞生成素增多，紅細(xì)胞數(shù)量升高，同時(shí)OSAS患者易于出現(xiàn)脂質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致體內(nèi)血糖、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇等水平升高，血液粘稠度增加，進(jìn)而通過對血流動力學(xué)的影響引起血管內(nèi)皮功能改變，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。(4)MOS降低可誘導(dǎo)激活體內(nèi)環(huán)氧合酶途徑，其通過對血管緊張度的調(diào)節(jié)及誘導(dǎo)前列腺素等血管炎癥因子，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生[16-17]。此外，OSAS可導(dǎo)致患者動脈血氧分壓下降、血二氧化碳分壓上升，造成兒茶酚胺大量釋放、血壓升高[18]。

此外，我們的研究還顯示，OSAS與BRVO正相關(guān)(rs=0.319，P=0.033)。因此，我們認(rèn)為，OSAS可能是導(dǎo)致BRVO發(fā)病的始動因素，其通過誘發(fā)或加重視網(wǎng)膜動脈粥樣硬化影響B(tài)RVO的發(fā)生及進(jìn)展。

根據(jù)BRVO病程及病理改變，BRVO在臨床上可被分為急性及慢性[8]。急性BRVO即發(fā)病時(shí)間較短，此時(shí)視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞部位因動脈受壓而變細(xì)，其遠(yuǎn)端靜脈則因血液回流受阻而迂曲、擴(kuò)張，沿靜脈呈現(xiàn)扇形分布的出血，病變區(qū)域水腫、增厚，可見棉絨斑。BRVO發(fā)生6mo后即慢性期，約50%的患眼視力可逐漸提高，此時(shí)BRVO患眼的視網(wǎng)膜出血逐漸吸收、水腫消退，視網(wǎng)膜出現(xiàn)滲出，受累靜脈管徑恢復(fù)或粗細(xì)不均，靜脈管壁白鞘或閉塞呈白線樣。阻塞支靜脈與鄰近未阻塞的靜脈形成側(cè)支循環(huán)。約36%的BRVO患眼有RNV生成。另有約50%患者因長期黃斑水腫、萎縮或瘢痕形成而導(dǎo)致視力永久受損[19-20]。

我們對急性及慢性BRVO患者中OSAS情況進(jìn)行了對比，結(jié)果顯示，急、慢性BRVO患者的AHI及MOS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，即急、慢性BRVO患者的OSAS病情類似。因此，OSAS不但與BRVO的發(fā)生相關(guān)，也可能是導(dǎo)致BRVO病情遷延的重要原因。鑒于OSAS可能是BRVO發(fā)病的始動因素，或者與OSAS相關(guān)的系統(tǒng)性病變?nèi)鐒用}粥樣硬化等可導(dǎo)致BRVO發(fā)生，因此有必要將OSAS的篩查及治療作為防治BRVO的手段之一。

目前，有關(guān)OSAS與BRVO相關(guān)性的研究已有零星報(bào)道，如Kwon等[21]對19例BRVO患者進(jìn)行OSAS篩查，發(fā)現(xiàn)其中有8例(42.1%)伴發(fā)OSAS，該研究組認(rèn)為OSAS可能是BRVO發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。而我們的研究納入的BRVO患者多達(dá)70例，且研究方法為病例對照，所獲得的有關(guān)OSAS與BRVO相關(guān)性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量較高。

綜上所述，OSAS與BRVO以及高血壓、動脈粥樣硬化等系統(tǒng)性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。眼科醫(yī)師須重視OSAS與BRVO的關(guān)系，通過對OSAS的早期診斷及治療以期減少BRVO的發(fā)生及進(jìn)展。然而，本研究尚有不足之處，如研究中的樣本量較小、未針對BRVO患者伴發(fā)的OSAS進(jìn)行試驗(yàn)性治療以觀察其對BRVO病情的改善是否有作用。因此，有關(guān)OSAS與BRVO的關(guān)系仍需進(jìn)行大樣本、多中心性研究。