糖尿病性白內(nèi)障患者術(shù)后發(fā)生角膜水腫的預(yù)測(cè)模型

田 靖，蘭長(zhǎng)駿，廖 萱，林 佳

0 引言

糖尿病會(huì)對(duì)代謝、角膜形態(tài)造成影響，是引起眼部疾病的主要原因之一，且糖尿病病程越長(zhǎng)，白內(nèi)障發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高[1]。與傳統(tǒng)小切口手術(shù)相比，白內(nèi)障超聲乳化手術(shù)憑借創(chuàng)口小、手術(shù)時(shí)間短、恢復(fù)快的優(yōu)勢(shì)廣泛用于白內(nèi)障的臨床治療，但術(shù)后易出現(xiàn)角膜水腫等并發(fā)癥，使術(shù)后恢復(fù)及視力改善受到較大影響[2]。與年齡相關(guān)性白內(nèi)障相比，糖尿病性白內(nèi)障患者的病情進(jìn)展更快，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，考慮與長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)對(duì)患者視網(wǎng)膜、眼底等造成一定影響有關(guān)。近年有關(guān)糖尿病性白內(nèi)障超聲乳化術(shù)后角膜水腫的影響因素受到臨床關(guān)注，明確角膜水腫的影響因素是減少術(shù)后角膜水腫的重要舉措。已有研究發(fā)現(xiàn)，角膜水腫的影響因素較多，且對(duì)角膜水腫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響程度也不同[3]，建立囊括角膜水腫各種影響因素的科學(xué)預(yù)測(cè)模型以預(yù)測(cè)術(shù)后角膜水腫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于確保糖尿病性白內(nèi)障的手術(shù)效果具有重要意義。本研究納入312例糖尿病性白內(nèi)障患者為研究對(duì)象，探討糖尿病性白內(nèi)障患者術(shù)后發(fā)生角膜水腫的危險(xiǎn)因素并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象選取本院2017-01/2019-12收治的糖尿病性白內(nèi)障患者312例312眼，其中男164例，女148例；年齡37～83(平均67.21±6.87)歲；晶狀體核硬度Emery分級(jí)：Ⅰ級(jí)47眼(15.1%)，Ⅱ級(jí)51眼(16.3%)，Ⅲ級(jí)94眼(30.1%)，Ⅳ級(jí)116眼(37.2%)，Ⅴ級(jí)4眼(1.3%)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)糖尿病病程超過5a，均采取擇期超聲乳化白內(nèi)障摘除聯(lián)合人工晶狀體(IOL)植入手術(shù)；(2)單眼發(fā)?。?3)無(wú)角膜炎、角膜接觸鏡配戴史、眼外傷及眼手術(shù)史；(4)臨床資料完整；(5)對(duì)治療方案知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)先天性、外傷性白內(nèi)障患者；(2)伴精神障礙者；(3)伴惡性腫瘤者；(4)術(shù)中出現(xiàn)虹膜損傷、后囊破裂等并發(fā)癥者；(5)伴全身免疫性疾病者；(6)長(zhǎng)期服用免疫抑制劑者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 方法所有患者均行超聲乳化白內(nèi)障摘除聯(lián)合IOL植入術(shù)，手術(shù)均由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師完成。根據(jù)術(shù)后1wk內(nèi)裂隙燈顯微鏡檢查是否出現(xiàn)角膜水腫，將患者分為角膜水腫組與非角膜水腫組。比較兩組患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、糖尿病病程、高血壓病史、青光眼病史、角膜營(yíng)養(yǎng)不良、慢性葡萄膜炎、晶狀體核硬度Emery分級(jí)、前房深度(前房深度≤2.5mm為淺前房、前房深度>2.5mm為正常)、術(shù)中超聲能量和有效超聲時(shí)間、IOL材料和IOL植入位置、術(shù)后1d的角膜內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量和六邊形細(xì)胞比例。角膜內(nèi)皮細(xì)胞檢查方法：采用非接觸式角膜內(nèi)皮檢測(cè)儀對(duì)中央?yún)^(qū)和手術(shù)切口區(qū)角膜內(nèi)皮進(jìn)行照相，中央?yún)^(qū)檢查時(shí)囑受檢者注視鏡頭內(nèi)燈源進(jìn)行照相，切口區(qū)檢查時(shí)于儀器左下角做紅色標(biāo)識(shí)，叮囑受檢者注視該紅色標(biāo)識(shí)，使鏡頭對(duì)準(zhǔn)手術(shù)切口區(qū)即11∶00位區(qū)域。每眼連續(xù)拍照3次，以最清晰的照片為準(zhǔn)使用微機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行分析。

角膜水腫評(píng)定及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：(1)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后出現(xiàn)角膜上皮水腫、角膜內(nèi)皮局限性混濁及上皮水腫或角膜基質(zhì)彌漫水腫。(2)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：1)0級(jí)：角膜透明，無(wú)水腫；2)1級(jí)：角膜內(nèi)皮面光滑，虹膜紋理清晰，局部薄霧狀水腫；3)2級(jí)：角膜內(nèi)皮面粗糙，虹膜紋理較模糊，淺灰色水腫；4)3級(jí)：角膜內(nèi)皮面龜裂，虹膜紋理模糊，彌散性灰白水腫；5)4級(jí)：眼內(nèi)結(jié)構(gòu)不清，角膜乳白色水腫。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料n(%)表示，組間整體比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步兩兩比較采用分割卡方，校正檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α’=0.017。應(yīng)用逐步Logistic回歸分析確定糖尿病性白內(nèi)障患者術(shù)后角膜水腫的危險(xiǎn)因素，入選標(biāo)準(zhǔn)為P<0.05。根據(jù)危險(xiǎn)因素的回歸系數(shù)得到危險(xiǎn)權(quán)重構(gòu)建危險(xiǎn)評(píng)分體系，繪制ROC曲線分析危險(xiǎn)評(píng)分模型對(duì)糖尿病性白內(nèi)障患者術(shù)后角膜水腫的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后角膜水腫發(fā)生情況本研究納入糖尿病性白內(nèi)障患者312例312眼，術(shù)后角膜水腫發(fā)生率為19.9%(62/312)。角膜水腫分級(jí)：1級(jí)38眼(61.3%)、2級(jí)13眼(21.0%)、3級(jí)8眼(12.9%)、4級(jí)3眼(4.8%)。

2.2 術(shù)后發(fā)生角膜水腫的影響因素分析本研究納入患者中角膜水腫組患者62例62眼，非角膜水腫組患者250例250眼，兩組患者性別、吸煙史、飲酒史、角膜營(yíng)養(yǎng)不良、術(shù)后六邊形細(xì)胞比例的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。角膜水腫組年齡>60歲、糖尿病病程>10a、有高血壓病史、有青光眼病史、伴慢性葡萄膜炎、晶狀體核硬度Emery分級(jí)Ⅳ～Ⅴ級(jí)、術(shù)前淺前房、術(shù)中超聲能量≥15%、術(shù)中有效超聲時(shí)間≥8s、IOL材料為PMMA、IOL植入位置為囊袋內(nèi)、術(shù)后角膜內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量丟失≥10%的患者占比明顯高于非角膜水腫組，見表1。

表1 術(shù)后發(fā)生角膜水腫的影響因素

表2 糖尿病性白內(nèi)障患者術(shù)后角膜水腫的逐步Logistic回歸分析

表3 不同評(píng)分患者的分布情況及角膜水腫發(fā)生率

2.3 術(shù)后發(fā)生角膜水腫的危險(xiǎn)因素分析將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，以術(shù)后角膜水腫作為因變量(是=1，否=0)進(jìn)行逐步Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡>60歲(OR=2.657，95%CI：1.135～6.220)、糖尿病病程>10a(OR=6.932，95%CI：1.911～25.145)、高血壓病史(OR=2.783，95%CI：1.037～14.510)、青光眼病史(OR=3.679，95%CI：1.128～11.999)、慢性葡萄膜炎(OR=2.601，95%CI：1.099～6.156)、晶狀體核硬度Ⅳ～Ⅴ級(jí)(OR=8.658，95%CI：2.595～28.887)、術(shù)前淺前房(OR=3.431，95%CI：1.679～7.011)、術(shù)后角膜內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量(OR=3.026，95%CI：1.137～8.053)是糖尿病性白內(nèi)障患者術(shù)后發(fā)生角膜水腫的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。

2.4 構(gòu)建危險(xiǎn)評(píng)估模型將逐步Logistic回歸分析所選出的危險(xiǎn)因素中最小的標(biāo)準(zhǔn)化β值所對(duì)應(yīng)的變量賦分為1，其它變量的標(biāo)準(zhǔn)化β值除以最小值后四舍五入取整數(shù)[4]，得到相應(yīng)的整數(shù)分值后構(gòu)建危險(xiǎn)評(píng)分體系，其中年齡>60歲、高血壓病史、青光眼病史、慢性葡萄膜炎、術(shù)前淺前房、術(shù)后角膜內(nèi)皮細(xì)胞丟失≥10%：1分；糖尿病病程>10a、晶狀體核硬度Ⅳ～Ⅴ級(jí)：2分。該評(píng)分系統(tǒng)總分0～10分。分析所有患者的臨床資料，并根據(jù)危險(xiǎn)評(píng)分體系進(jìn)行評(píng)分，分析不同評(píng)分的患者分布情況及術(shù)后角膜水腫發(fā)生率。結(jié)果顯示，評(píng)分越高，角膜水腫發(fā)生率也越高，其中0分和1分的患者中，無(wú)患者發(fā)生角膜水腫；10分患者的角膜水腫發(fā)生率為100%，見表3。

圖1 危險(xiǎn)評(píng)估模型預(yù)測(cè)糖尿病性白內(nèi)障患者術(shù)后角膜水腫的ROC曲線。

2.5 危險(xiǎn)等級(jí)分層根據(jù)表3結(jié)果，并結(jié)合臨床實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，對(duì)低危、中危、高危人群的分值區(qū)間進(jìn)行定義：總分0～4分為低危組，總分5～7分為中危組，總分8～10分為高危組。低危組、中危組、高危組患者角膜水腫發(fā)生率分別為4.3%(8/187)、24.0%(18/75)、72.0%(36/50)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=114.69，P<0.001)，其中中危組患者角膜水腫發(fā)生率高于低危組(χ2=23.293，P<0.017)，高危組高于中危組(χ2=28.169，P<0.017)和低危組(χ2=119.676，P<0.017)，見表4。

表4 不同危險(xiǎn)等級(jí)分層的角膜水腫發(fā)生率

2.6 危險(xiǎn)評(píng)估模型的預(yù)測(cè)價(jià)值驗(yàn)證繪制危險(xiǎn)評(píng)估模型預(yù)測(cè)糖尿病性白內(nèi)障患者術(shù)后發(fā)生角膜水腫的ROC曲線，以危險(xiǎn)評(píng)分總分作為自變量，以術(shù)后角膜水腫作為因變量(是=1，否=0)。結(jié)果顯示ROC曲線下面積0.848(95%CI：0.772～0.934)，以8.94分為最佳臨界值，此時(shí)的敏感度和特異度分別為85.3%和80.2%，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)r=4.4，P=0.479，見圖1。

3 討論

角膜是屈光系統(tǒng)的重要組成部分，術(shù)后角膜水腫的發(fā)生可能損害患者視力，影響手術(shù)效果。雖然短期內(nèi)部分輕微角膜水腫可自愈，但多數(shù)角膜水腫患者仍出現(xiàn)視力損害，如何減少糖尿病性白內(nèi)障患者術(shù)后發(fā)生角膜水腫引起臨床關(guān)注。

本研究入選的糖尿病性白內(nèi)障患者均采取超聲乳化白內(nèi)障摘除聯(lián)合IOL植入手術(shù)，術(shù)后角膜水腫發(fā)生率為19.9%(62/312)，與既往報(bào)道的15%～25%相符。通過單因素比較及逐步Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡>60歲、糖尿病病程>10a、高血壓病史、青光眼病史、慢性葡萄膜炎、晶狀體核硬度Ⅳ～Ⅴ級(jí)、術(shù)前淺前房、術(shù)后角膜內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量是糖尿病性白內(nèi)障患者術(shù)后角膜水腫的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。白內(nèi)障屬于不可逆疾病，進(jìn)展情況與年齡有關(guān)。角膜內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸丟失，年齡越大，角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度越低，尤其六角形細(xì)胞占比降低，且角膜內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)也會(huì)發(fā)生變化，增加了術(shù)后角膜水腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，會(huì)使房水代謝受到一定程度的影響。高血壓可通過對(duì)患者眼壓的影響增加超聲乳化白內(nèi)障摘除聯(lián)合IOL植入術(shù)患者術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，眼壓>21mmHg時(shí)術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增大[6]。但眼壓的影響因素較多，如合并青光眼、伴前房無(wú)菌性炎癥、高血壓等均可能影響血眼屏障而增加眼壓，因此對(duì)合并高血壓的患者積極降壓非常重要。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病性白內(nèi)障患者的角膜內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量與非糖尿病性白內(nèi)障患者相比減少約18%，且角膜內(nèi)皮細(xì)胞減少這一現(xiàn)象在病程超過10a的患者中尤為明顯[7]。高豐等[8]研究也顯示，病程>10a的患者中央角膜厚度(581.72±3.17μm)顯著高于病程<5a的患者(569.41±4.01μm)和5～10a的患者(557.21±3.51μm)，病程>10a的患者角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)為2092.58±52.36個(gè)/mm2，顯著低于病程<5a的患者(2401.42±26.74個(gè)/mm2)和5～10a的患者(3015.37±34.92個(gè)/mm2)，這一結(jié)果說(shuō)明隨著病程的延長(zhǎng)，糖尿病角膜病變患者的中央角膜厚度明顯增大，而角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減少。閆愛民等[9]研究也發(fā)現(xiàn)，白內(nèi)障超聲乳化術(shù)對(duì)糖尿病患者角膜內(nèi)皮細(xì)胞的影響與病程有較大關(guān)聯(lián)，病程>10a的白內(nèi)障患者術(shù)后1、3mo的中央角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度、中央角膜內(nèi)皮六邊形細(xì)胞均顯著少于病程≤10a的患者。因此，糖尿病病程越長(zhǎng)，角膜內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和數(shù)量受到的影響越大，術(shù)后發(fā)生角膜水腫的風(fēng)險(xiǎn)越高。高血壓是全身性疾病，可對(duì)全身器官造成不良影響。高血壓患者的角膜內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)組成與非高血壓患者相比存在顯著差異，在顯微鏡下可發(fā)現(xiàn)高血壓患者角膜內(nèi)皮細(xì)胞中六邊形細(xì)胞比例顯著減少、變異系數(shù)增加，角膜內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)定性下降，更易在術(shù)中丟失，使術(shù)后發(fā)生角膜水腫的風(fēng)險(xiǎn)增大[10-11]。但本研究中六邊形細(xì)胞比例并未入選角膜水腫的影響因素，考慮與本研究角膜水腫患者以1級(jí)為主，2級(jí)、3級(jí)和4級(jí)患者均較少，角膜損傷對(duì)角膜細(xì)胞形態(tài)的影響較輕，因此六邊形細(xì)胞比例并未受到明顯影響有關(guān)，與謝田華等[12]研究結(jié)論一致。

青光眼易引起虹膜缺血，使血眼屏障功能受到影響，此外抗青光眼藥物、手術(shù)損傷等綜合作用也會(huì)造成角膜內(nèi)皮細(xì)胞喪失約8%～25%，從而增加術(shù)后角膜水腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。慢性葡萄膜炎患者本身存在角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度下降和角膜內(nèi)皮細(xì)胞損傷，因此術(shù)后角膜水腫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高。本研究中角膜水腫組有22.6%(14/62)的患者術(shù)后角膜內(nèi)皮細(xì)胞丟失≥10%，高于非角膜水腫組的16.8%(42/250)，術(shù)后角膜內(nèi)皮細(xì)胞丟失情況與曹端榮等[14]報(bào)道接近，提示角膜內(nèi)皮細(xì)胞過度丟失會(huì)增加術(shù)后角膜水腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。角膜內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量受到多種因素影響，如年齡增大、角膜內(nèi)皮受損等均會(huì)造成角膜內(nèi)皮細(xì)胞丟失，引起角膜失代償，從而造成角膜內(nèi)皮屏障功能和內(nèi)皮細(xì)胞鈉泵功能障礙，使Na+-K+-ATP酶代謝活性降低，最終造成角膜水腫。

術(shù)中超聲能量和有效超聲時(shí)間對(duì)術(shù)后角膜水腫也有一定影響，但這種影響取決于晶狀體核硬度，晶狀體核硬度越高(Ⅳ～Ⅴ級(jí))，所需超聲能量和有效超聲時(shí)間往往也會(huì)升高，超聲乳化能量的釋放所產(chǎn)生的能量和熱量對(duì)角膜內(nèi)皮細(xì)胞造成的損傷也會(huì)越嚴(yán)重，因此晶狀體核硬度越高，術(shù)后角膜水腫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨之升高[15-16]。同時(shí)手術(shù)過程中儀器探頭的震動(dòng)也會(huì)造成機(jī)械性損傷并產(chǎn)生羥基自由基，損傷角膜內(nèi)皮細(xì)胞。李謨漢等[17]對(duì)292例患者進(jìn)行研究后同樣得出結(jié)論，晶狀體核硬度較大會(huì)影響術(shù)后角膜水腫。前房深度是角膜后至晶狀體前的距離，術(shù)前淺前房意味著超聲乳化手術(shù)的操作空間較小，不利于手術(shù)操作，從而增加術(shù)中能量和機(jī)械損傷，增加術(shù)后角膜水腫的風(fēng)險(xiǎn)[18]。趙慶一等[19]根據(jù)不同的前房深度將患者分為正常組和淺前房組，在同樣條件下進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)，術(shù)后發(fā)現(xiàn)淺前房組患者角膜內(nèi)皮細(xì)胞丟失情況相對(duì)更為嚴(yán)重[20]，與本研究結(jié)論一致。

本研究明確糖尿病性白內(nèi)障患者術(shù)后角膜水腫的危險(xiǎn)因素后，為建立預(yù)測(cè)模型，根據(jù)危險(xiǎn)因素的回歸系數(shù)設(shè)定不同危險(xiǎn)因素的評(píng)分，并結(jié)合所有患者的實(shí)際情況劃分不同評(píng)分的患者分布，發(fā)現(xiàn)隨著危險(xiǎn)評(píng)分總分的升高，術(shù)后角膜水腫發(fā)生率也更高。當(dāng)評(píng)分≥9分時(shí)，術(shù)后角膜水腫發(fā)生率≥78.6%。結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)劃分危險(xiǎn)分層，總分0～4分為低危組，總分5～7分為中危組，總分8～10分為高危組。為驗(yàn)證這一模型對(duì)術(shù)后角膜水腫的預(yù)測(cè)價(jià)值，繪制ROC曲線，發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)評(píng)分總分預(yù)測(cè)術(shù)后角膜水腫的ROC曲線下面積達(dá)0.848(95%CI：0.772～0.934)，敏感度和特異度分別為85.3%和80.2%。該模型的優(yōu)勢(shì)在于直接根據(jù)各種危險(xiǎn)因素的權(quán)重進(jìn)行不同評(píng)分的賦值，根據(jù)患者實(shí)際情況即可確定所處的危險(xiǎn)分層，從而明確術(shù)后角膜水腫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，是一種簡(jiǎn)單、易操作的預(yù)測(cè)模型，有利于盡早評(píng)估術(shù)后角膜水腫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而為重點(diǎn)人群的監(jiān)控和防治提供參考。但需強(qiáng)調(diào)的是，該預(yù)測(cè)模型是針對(duì)糖尿病性白內(nèi)障采取超聲乳化白內(nèi)障摘除聯(lián)合IOL植入手術(shù)患者的危險(xiǎn)因素所構(gòu)建的模型，因此也只適用于該類患者，其他類型白內(nèi)障(如年齡相關(guān)性白內(nèi)障)患者術(shù)后角膜水腫的預(yù)測(cè)模型的建立有待后續(xù)探討。

綜上所述，根據(jù)糖尿病性白內(nèi)障患者術(shù)后角膜水腫的危險(xiǎn)因素構(gòu)建的危險(xiǎn)評(píng)分模型對(duì)術(shù)后角膜水腫有較大預(yù)測(cè)價(jià)值，且簡(jiǎn)單方便，適合臨床應(yīng)用。

1嚴(yán)宏, 賓玥. 糖尿病患者白內(nèi)障手術(shù)的綜合治療策略. 中華實(shí)驗(yàn)眼科雜志 2019; 37(10): 769-772