二甲雙胍聯(lián)合平堂一號(hào)治療糖尿病腎病臨床研究

陳 婧 許佳音

糖尿病腎病(DN)是糖尿病患者最嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥，發(fā)生于糖尿病后期，主要因血糖控制不滿意或者血管病變而導(dǎo)致患者腎臟受損。該病早期無(wú)明顯典型癥狀，Ⅲ期時(shí)患者尿液中才出現(xiàn)微量白蛋白，非常容易漏診耽誤治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致腎臟損害持續(xù)加重，引發(fā)嚴(yán)重腎功能障礙及腎衰竭。有研究指出[2]，糖尿病患者長(zhǎng)期慢性腎臟炎性反應(yīng)對(duì)DN的進(jìn)展具有推動(dòng)作用，單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等多種炎性因子水平過(guò)度上調(diào)可加重腎臟炎性反應(yīng)和病理生理改變，隨著DN發(fā)展，腎功能損害加重且不可逆轉(zhuǎn)，最終導(dǎo)致尿毒癥、終末期腎功能衰竭。而在DN早期尚未出現(xiàn)持續(xù)腎功能受損時(shí)，通過(guò)嚴(yán)格控制血糖、積極防治并發(fā)癥等早期有效干預(yù)可以延緩甚至逆轉(zhuǎn)DN病情發(fā)展。中醫(yī)辨證論治治療DN一直都頗具優(yōu)勢(shì)，其遵循“未病先防、已病防變”的治療思路[3]，針對(duì)不同證型選擇相對(duì)應(yīng)的治療方向，可通過(guò)降糖、抗炎、抗氧化應(yīng)激以及保護(hù)腎功能等多種手段延緩DN的發(fā)展。平堂一號(hào)是我院自擬方劑，經(jīng)大量前期臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，該方治療DN的效果較好。本研究關(guān)注了二甲雙胍聯(lián)合平堂一號(hào)治療對(duì)DN患者血糖控制情況、腎功能相關(guān)指標(biāo)、24 h 尿蛋白定量、尿蛋白排泄率(UAER)水平以及血清炎性因子水平的影響，以探索平堂一號(hào)對(duì)DN的臨床價(jià)值，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年12月—2019年12月我院內(nèi)分泌科收治的糖尿病腎病患者216例，采用隨機(jī)數(shù)表法將所有患者分為2組。采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為2組。研究組(108例)：男/女=49/59；年齡39～75歲，平均(62.95±9.13)歲；糖尿病病程(8.39±3.10)年，糖尿病腎病病程(2.25±1.38)年。對(duì)照組(108例)：男/女=25/29；年齡40～78歲，平均(8.39±3.10)歲；糖尿病病程(8.46±3.45)年，糖尿病腎病病程(2.13±1.30)年。2組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有臨床可比性，且已獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①2性糖尿病患者，符合早期糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②了解此次研究并自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非糖尿病原因?qū)е碌哪I臟疾病者；②合并酮癥酸中毒、肝腎功能嚴(yán)重受損或其他嚴(yán)重并發(fā)癥，糖尿病腎病IV、V期患者；③妊娠、哺乳期的患者；④研究前2周內(nèi)已經(jīng)進(jìn)行其他藥物治療者；⑤對(duì)本次研究所選用的任何一種藥物過(guò)敏者。

1.3 治療方法2組患者均給予監(jiān)測(cè)血糖、調(diào)脂降壓以及低優(yōu)質(zhì)蛋白、低鹽、低脂飲食處理。對(duì)照組：采用鹽酸二甲雙胍片(深圳市中聯(lián)制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H44024853)口服治療，0.5 g/次，每天3次。研究組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合我院平堂一號(hào)方劑治療，具體方藥：山藥10 g，川牛膝15 g，生地黃18 g，黃柏10 g，赤芍15 g，土茯苓30 g，蒲公英20 g，白花蛇舌草30 g，車前子15 g，石膏30 g，生大黃(后入)10 g，澤蘭15 g，仙鶴草20 g，知母6 g，益母草30 g，上述中藥由我院煎藥室監(jiān)制打包，每日1劑、分早晚2次服用。2組患者統(tǒng)一治療觀察時(shí)間為3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)治療前后抽取所有患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，經(jīng)離心分離血清處理，-20 ℃條件下保存待檢。治療前后收集患者24 h的尿液，經(jīng)離心分離上清液處理，-20 ℃條件下保存待檢。①血糖控制情況：采用血糖儀檢測(cè)空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(PBG)，采用高效液相色譜法檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)水平；②腎功能相關(guān)指標(biāo)：采用堿性苦味酸法檢測(cè)血肌酐(SCr)水平，采用紫外-谷氨酸脫氫酶法檢測(cè)血清尿素氮(BUN)水平，采用放射免疫法檢測(cè)雙縮脲比色法檢測(cè)UAER水平，雙縮脲比色法檢測(cè)24 h尿蛋白定量；③血清炎性因子：采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定MCP-1、IL-6、TNF-α。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)顯效：患者糖尿病腎病相關(guān)癥狀和體征完全消失，SCr、UAER降低幅度≥50%；有效：患者糖尿病腎病相關(guān)癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)，SCr、UAER降低幅度≥30%；無(wú)效：患者相關(guān)癥狀和體征未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)或有加重的趨勢(shì)，SCr、UAER降低幅度<30%[4]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法定量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比描述，行χ2檢驗(yàn)，P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理。

2 結(jié)果

2.1 2組患者總有效率比較治療組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異顯著(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療后總有效率比較 (例，%)

2.2 2組患者血糖控制情況比較治療后，2組FBG、PBG、HbA1c水平較治療前明顯下降(P<0.05)，且治療組下降幅度明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者血糖指標(biāo)比較 (例，

2.3 2組患者腎功能、UAER、24 h 尿蛋白定量比較治療后2組SCr、BUN、UAER、24 h 尿蛋白定量水平較治療前明顯下降(P<0.05)，且治療組下降幅度明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者腎功能、UAER、24 h 尿蛋白定量比較 (例，

2.4 2組患者血清炎性因子水平比較治療后2組MCP-1、IL-6、TNF-α水平較治療前明顯下降(P<0.05)，且治療組下降幅度明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者血清炎性因子比較 (例，

2.5 不良反應(yīng)此次治療過(guò)程中研究組出現(xiàn)2例頭暈、1例皮疹、1例胃腸道反應(yīng)，對(duì)照組出現(xiàn)1例頭暈、1例皮疹、1例胃腸道反應(yīng)，2組不良反應(yīng)相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且癥狀輕微均可耐受，未經(jīng)特殊處理，患者自行好轉(zhuǎn)。

3 討論

DN若未經(jīng)早期有效治療，腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙進(jìn)一步加重，將引發(fā)患者心血管疾病和終末期腎衰竭。但早期DN患者無(wú)典型臨床表現(xiàn)，III期才出現(xiàn)微量尿蛋白，當(dāng)腎臟損傷加重，腎小球功能出現(xiàn)衰退現(xiàn)象時(shí)，腎功能各項(xiàng)指標(biāo)異常，UAER、24 h 尿蛋白定量增高[5]。由于持續(xù)血糖控制欠佳，炎性反應(yīng)激活，其中趨化因子、黏附因子和前炎性因子水平高度陽(yáng)性表達(dá)，促進(jìn)腎臟組織損傷以及病理性改變[6]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為[7]，DN治療應(yīng)該嚴(yán)格控制血糖和積極防治并發(fā)癥，對(duì)于長(zhǎng)期血糖控制不良的患者應(yīng)考慮聯(lián)合用藥，干預(yù)腎臟進(jìn)行性損害，延緩腎功能衰竭進(jìn)展。二甲雙胍是臨床上用藥頻率最高的降糖藥物，通過(guò)提升胰島素敏感性增高外周葡萄糖利用度，降低肝糖輸出，抑制胃腸道攝取葡萄糖等作用機(jī)制降低血糖，效果可觀，且不易引發(fā)低血糖現(xiàn)象[8]。近年來(lái)，大量臨床研究證實(shí)[9,10]中藥輔助治療DN效果顯著，可恢復(fù)患者腎功能，很大程度上降低該病帶來(lái)的危害。中醫(yī)觀點(diǎn)中[11]，DN可歸于“消渴癥”“腎病”“水腫”等范疇，認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制與氣陰兩虛、瘀血阻滯等密切相關(guān)?；颊邭馓撝卵\(yùn)不足，水液運(yùn)化無(wú)力。陰虛則脈道不充，血行緩慢津液不足，加上久病傷絡(luò)，更加重瘀血內(nèi)阻，導(dǎo)致患者如熱狀、水腫、尿蛋白、口干而渴。因此治療時(shí)應(yīng)在辨證論治的基礎(chǔ)上兼顧以上，以益氣固精、滋腎養(yǎng)陰以及活血化瘀為主[12]。

平堂一號(hào)由山藥、川牛膝、生地黃、黃柏、赤芍、土茯苓、蒲公英、白花蛇舌草、車前子、石膏、生大黃、澤蘭、仙鶴草、知母、益母草等組成。用藥配伍以滋腎消渴、利尿消腫、消炎解毒、益氣補(bǔ)陰的中藥為主，配合清熱涼血、活血祛瘀的藥物，泄補(bǔ)共濟(jì)，既能抗炎清毒、延緩腎功能衰竭，又能補(bǔ)陰清熱、改善腎臟血流量。此次研究結(jié)果顯示，治療組總有效率明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明二甲雙胍聯(lián)合平堂一號(hào)方治療DN的臨床療效明顯優(yōu)于二甲雙胍單一治療。且研究結(jié)果也顯示，治療后治療組FBG、PBG、HbA1c水平下降幅度明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明中西結(jié)合降糖效果可靠，考慮原因?yàn)槠教靡惶?hào)中山藥、川牛膝、生地黃、黃柏、赤芍、知母等均具有降血糖的功效。除此之外，本次方劑主要圍繞腎臟的生理功能，對(duì)DN的危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)。早期DN患者除了糖尿病之外無(wú)其他典型臨床癥狀，能較早提示腎損傷的指標(biāo)為微量白蛋白，能反映腎功能受損嚴(yán)重程度的指標(biāo)為SCr、BUN。當(dāng)SCr、BUN、UAER以及24 h 尿蛋白定量水平顯著升高時(shí)提示患者腎功能衰竭可能，由此可準(zhǔn)確反映出晚期DN的進(jìn)展程度[13]。大黃、土茯苓具有降SCr、BUN的作用，常用于治療各類腎炎和腎功能損傷，而車前子、黃柏、澤蘭、益母草、山藥等利尿、祛濕及消蛋白作用較好，對(duì)于DN所致的尿蛋白攻補(bǔ)兼施，祛邪的同時(shí)益氣補(bǔ)腎。因此治療后治療組SCr、BUN、UAER、24 h尿蛋白定量水平下降幅度明顯優(yōu)于對(duì)照組。

大量研究已經(jīng)證實(shí)[14,15]，炎性因子與糖尿病以及DN的發(fā)生發(fā)展休戚相關(guān)，糖尿病發(fā)病可使多種炎性因子異常激活，引發(fā)炎性反應(yīng)以及各類血管病變。當(dāng)糖尿病患者長(zhǎng)期血糖控制不良，造成胰島素抵抗、糖代謝異常以及腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變，血糖波動(dòng)與腎臟損傷相互作用，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，激活核因子kB，從而調(diào)控MCP-1、IL-6、TNF-α等炎性因子高度表達(dá)，加重糖尿病患者炎癥反應(yīng)及腎臟損傷，導(dǎo)致DN發(fā)生[16]。趨化因子MCP-1隨糖尿病患者腎功能逐漸惡化而遞增，能夠趨化單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞定向移動(dòng)并聚集在腎組織內(nèi)，還可以促進(jìn)黏附因子、炎性因子釋放，參與患者腎小球硬化進(jìn)展[17]。而IL-6、TNF-α均屬于前炎性細(xì)胞因子，IL-6主要通過(guò)單核、巨噬細(xì)胞等自發(fā)或者誘發(fā)，對(duì)機(jī)體炎癥反應(yīng)和眾多病理生理過(guò)程都具有重要作用。一方面可對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生作用，增加血管通透性，還可調(diào)控黏附因子、凝血因子或其他細(xì)胞因子高表達(dá)從而參與炎癥反應(yīng)；另一方面可增強(qiáng)細(xì)胞的異常激活和增殖，使細(xì)胞凋亡的速度加快，促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞增殖，參與腎臟病理性過(guò)程[18]。TNF-α參與了機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫功能調(diào)節(jié)，主要由單核、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，另外長(zhǎng)期血糖升高而產(chǎn)生的糖基化終末產(chǎn)物也可誘導(dǎo)TNF-α合成和釋放[19]。劉雪峰等[20]研究表明該因子還可經(jīng)由腎臟各結(jié)構(gòu)以自發(fā)或誘發(fā)的方式合成、釋放。TNF-α對(duì)腎臟內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球細(xì)胞、系膜細(xì)胞等均具有一定細(xì)胞毒性，且還會(huì)引起腎臟氧化應(yīng)激反應(yīng)，TNF-α高表達(dá)可直接加快腎臟受損。生地黃、黃柏、蒲公英、白花蛇舌草、仙鶴草、生大黃、知母、益母草等具有抗炎、解毒以及抗氧化、清除氧自由基的功效，可緩解腎臟炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)。此次研究結(jié)果顯示，治療后研究組MCP-1、IL-6、TNF-α水平下降幅度明顯優(yōu)于對(duì)照組。表明平堂一號(hào)確實(shí)可以降低炎性因子水平，促進(jìn)腎功能恢復(fù)。此次研究顯示2組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率差異不明顯，表明二甲雙胍和平堂一號(hào)聯(lián)合運(yùn)用于DN的治療時(shí)，不僅臨床療效得以提升，安全性也同樣可靠。但考慮到此次研究樣本量偏少，所得出的不良反應(yīng)特性有一定的偏倚可能，還需擴(kuò)大樣本數(shù)量進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，二甲雙胍聯(lián)合平堂一號(hào)治療DN效果顯著優(yōu)于二甲雙胍單一治療，證實(shí)中西結(jié)合、聯(lián)合用藥可以提高患者血糖控制滿意度，降低尿蛋白，控制腎臟炎性反應(yīng)，從而減輕患者腎功能損害，延緩DN疾病發(fā)展進(jìn)程，值得臨床治療參考運(yùn)用。