量子化學(xué)計(jì)算解析手性共價(jià)有機(jī)框架材料6色譜固定相的手性拆分機(jī)理

胡園園, 張忠杰, 黃 露

(閩江學(xué)院海洋學(xué)院化學(xué)工程系, 福建 福州 350108)

共價(jià)有機(jī)框架材料(COFs)是通過(guò)共價(jià)鍵和有機(jī)結(jié)構(gòu)單元構(gòu)建的新型多孔聚合物材料。目前,COFs已被廣泛應(yīng)用于能量存儲(chǔ)[1,2]、光電器件[3,4]、傳感器[5,6]、催化[7,8]、樣品前處理[9,10]等領(lǐng)域。進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái),手性藥物發(fā)展迅速,手性研究已經(jīng)成為化學(xué)、材料、生物等學(xué)科的研究熱點(diǎn),手性COFs也因此應(yīng)運(yùn)而生[11]。作為一種新型的手性分離材料,手性COFs已被成功用于液相色譜[12]、氣相色譜[13]、毛細(xì)管電色譜[14]拆分手性對(duì)映體。然而,由于手性COFs材料出現(xiàn)時(shí)間較短,尚未有關(guān)于其手性識(shí)別機(jī)理的報(bào)道。

自色譜法被用于拆分手性對(duì)映體以來(lái),科研工作者就一直在嘗試用各種方法解釋手性拆分機(jī)理。除了通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行手性拆分機(jī)理研究[15,16],還可以通過(guò)化學(xué)計(jì)算從分子水平上研究分子之間的弱相互作用,從而揭示手性固定相識(shí)別對(duì)映體的機(jī)理。以環(huán)糊精為例,人們采用分子力學(xué)[17]、分子動(dòng)力學(xué)[18]和蒙特卡洛[19]等多種分子模擬方法研究其與客體的包合作用及手性識(shí)別機(jī)理。與上述分子模擬方法相比,量子化學(xué)計(jì)算是一種精確度更高的計(jì)算方法,已被成功用于研究杯狀芳烴[20]、手性金納米通道[21]、手性離子液體[22]、手性CdSe納米片[23]、手性CdTe量子點(diǎn)[24]等與手性對(duì)映體之間的相互作用。目前,最常用的量子化學(xué)計(jì)算程序是Guassian,但由于分子間弱相互作用體系通常都比較大,Guassian計(jì)算非常耗時(shí),而ORCA程序使用密度擬合近似(resolution-of-the-identity, RI)進(jìn)行加速后,其計(jì)算速度明顯優(yōu)于Guassian,非常適合計(jì)算大體系弱相互作用。

手性共價(jià)有機(jī)框架材料6(chiral covalent organic frameworks 6, CCOF6)是一種新型手性COFs,已被成功用于液相色譜拆分手性對(duì)映體[12]。本文使用AutoDock程序進(jìn)行分子對(duì)接模擬,獲得CCOF6與4對(duì)對(duì)映體(即1-苯基-2-丙醇、1-苯基-1-戊醇、1-苯基-1-丙醇、1-(4-溴苯基)乙醇)相互作用的初始構(gòu)型。采用ORCA計(jì)算相互作用體系的結(jié)合自由能,闡明對(duì)映體的結(jié)合自由能差與其選擇性因子之間的關(guān)系。采用Multiwfn程序中的獨(dú)立梯度模型(independent gradient model, IGM)對(duì)ORCA計(jì)算獲得的最終構(gòu)型進(jìn)行分析,使用視覺(jué)分子動(dòng)力學(xué)(visual molecular dynamics, VMD)程序?qū)Ⅲw系弱相互作用圖形化,并對(duì)手性拆分機(jī)理進(jìn)行深度探討。

圖 1 CCOF6與4種外消旋化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig. 1 Chemical structures of CCOF6 and four racematesThe chemical structure of CCOF6 was drawn according to Ref. [12].

1 原理和方法

1.1 分子模型的建立

采用ChemOffice 2016程序構(gòu)建CCOF6及4種外消旋化合物(化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1)的三維分子模型。為了簡(jiǎn)化計(jì)算,選取CCOF6基本結(jié)構(gòu)單元中易發(fā)生相互作用的手性結(jié)構(gòu)部分(圖1虛線框內(nèi)結(jié)構(gòu))作為CCOF6的簡(jiǎn)化分子結(jié)構(gòu)。

1.2 分子對(duì)接

將CCOF6作為受體分子,另外4對(duì)手性對(duì)映體作為配體分子,采用AutoDock 4.2.6[25]分別對(duì)上述受體分子及配體分子進(jìn)行對(duì)接。采用拉馬克遺傳算法結(jié)合基于網(wǎng)格的能量評(píng)估方法,根據(jù)受體、配體分子中所有原子類型的原子間相互作用勢(shì),計(jì)算格點(diǎn)盒子(盒子大小為1.5 nm×2.25 nm×1.5 nm,格點(diǎn)間距為0.037 5 nm)。共進(jìn)行100次獨(dú)立對(duì)接,其他參數(shù)使用默認(rèn)值。

1.3 結(jié)合自由能計(jì)算

使用ORCA程序[26]對(duì)CCOF6及4對(duì)手性對(duì)映體進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化以及能量計(jì)算。采用B3LYP泛函[27],帶DFT-D3[28]校正,軌道基組為def2-TZVP[29], def2/J[30]作為RI-J的輔助基組,RIJCOSX用來(lái)加速計(jì)算。利用該方法分別計(jì)算CCOF6、手性對(duì)映體(CE)及結(jié)合物的自由能,可以得到CCOF與對(duì)映體的結(jié)合自由能(ΔG),即:

ΔG=GCCOF-CE-(GCCOF+GCE)

(1)

進(jìn)一步求得對(duì)映體之間的結(jié)合自由能差(|ΔΔG|),即:

|ΔΔG|=|ΔGR-ΔGS|

(2)

另外,根據(jù)半經(jīng)驗(yàn)結(jié)合自由能評(píng)價(jià)函數(shù)公式:

ΔG=-RTlnK

(3)

以及選擇性因子與分配系數(shù)的關(guān)系(假定KR>KS):

(4)

可知對(duì)映體之間的結(jié)合自由能差(|ΔΔG|)與α的關(guān)系為:

|ΔΔG|=RTlnα

(5)

1.4 獨(dú)立梯度模型分析

2017年,Lefebvre等[31]提出了一種叫作IGM的方法,重在展現(xiàn)弱相互作用區(qū)域及其特征。用Multiwfn進(jìn)行IGM分析[32],函數(shù)表達(dá)式如下:

(6)

(7)

δg(r)=gIGM(r)-g(r)

(8)

其中δg是三維實(shí)空間函數(shù),i是原子序號(hào),▽?duì)咽翘荻仁噶?abs(▽?duì)?表示▽?duì)咽噶康拿總€(gè)分量都取絕對(duì)值,||表示對(duì)矢量取模。

2 結(jié)果與討論

2.1 分子對(duì)接

首先,按照1.1節(jié)建立CCOF6和對(duì)映體的分子模型,使用ORCA在B3LYP-D3/def2-TZVP計(jì)算水平上對(duì)上述分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化。其次,按照1.2節(jié)進(jìn)行分子對(duì)接。如圖1所示,4種手性化合物均含有一個(gè)羥基基團(tuán),此處為手性化合物與CCOF6發(fā)生相互作用的關(guān)鍵部位;而CCOF6的手性結(jié)構(gòu)單元含有4個(gè)亞氨基、4個(gè)羰基、兩個(gè)羥基和兩個(gè)醚鍵,即其與手性化合物可能發(fā)生相互作用的部位有4處。結(jié)合分子對(duì)接結(jié)果,選取CCOF6在上述4處與對(duì)映體發(fā)生對(duì)接的構(gòu)型中能量最低的構(gòu)型用于下一步的結(jié)合自由能計(jì)算。

表 1 CCOF6與4對(duì)對(duì)映體的結(jié)合自由能差、選擇性因子及分離度

圖 2 CCOF6與4種外消旋化合物的相互作用構(gòu)型Fig. 2 Interaction configurations of CCOF6 with four racemates

按照1.3節(jié),計(jì)算2.1節(jié)中獲得的相互作用構(gòu)型的結(jié)合自由能,比較結(jié)合自由能的大小,最終確定CCOF6與4對(duì)對(duì)映體的相互作用構(gòu)型并用Avogadro程序進(jìn)行查看(見(jiàn)圖2)。從圖2中可以看出,除S-1-苯基-1-丙醇是以羥基和CCOF6的醚鍵發(fā)生相互作用,其他對(duì)映體皆為羥基與CCOF6的羰基發(fā)生相互作用。表1列出了CCOF6與4對(duì)對(duì)映體的結(jié)合自由能及結(jié)合自由能差,計(jì)算方式有3種:AutoDock; ORCA(考慮溶劑化效應(yīng)); ORCA(不考慮溶劑化效應(yīng))。根據(jù)文獻(xiàn)[12],對(duì)映體拆分實(shí)驗(yàn)是在正己烷/異丙醇(99∶1, v/v)的流動(dòng)相中進(jìn)行的,因此在計(jì)算時(shí)加入正己烷作為溶劑。

根據(jù)文獻(xiàn)[12],對(duì)映體的選擇性因子由大到小依次為:1-苯基-1-丙醇>1-苯基-1-戊醇>1-苯基-2-丙醇>1-(4-溴苯基)乙醇。AutoDock和不考慮溶劑化效應(yīng)ORCA的結(jié)合自由能差大小次序與選擇性因子大小次序不相符;而考慮溶劑化效應(yīng)ORCA的結(jié)合自由能差大小次序與選擇性因子大小次序完全一致。由公式(5)可知,結(jié)合自由能差應(yīng)與選擇性因子的ln值呈線性關(guān)系。將考慮溶劑化效應(yīng)ORCA的結(jié)合自由能差對(duì)lnα作圖,獲得的線性方程為|ΔΔG|=158.32lnα-30.82,其相關(guān)系數(shù)(r2)為0.94。這進(jìn)一步證明了考慮溶劑效應(yīng)的ORCA計(jì)算方法的精確性。由于計(jì)算時(shí)只選取了CCOF6的手性結(jié)構(gòu)單元作為受體分子,因此擬合曲線的斜率和截距與真實(shí)值之間存在較大差距。另外,由于分離度Rs除了與選擇性因子有關(guān),還與柱效和保留因子有關(guān),因此結(jié)合自由能差與Rs不一定呈現(xiàn)比例關(guān)系。

圖 3 IGM等值面圖及散點(diǎn)圖Fig. 3 Images of independent gradient model (IGM) isosurfaces and scatter plots

2.3 弱相互作用圖形化

圖 4 CCOF6與對(duì)映體相互作用的IGM圖Fig. 4 IGM graphs showing interactions of CCOF6 with four racemates

目前,最常用的弱相互作用圖形化分析法是約化密度梯度(reduced density gradient, RDG),而IGM是受到RDG啟發(fā)建立的。與RDG相比,IGM可以直接考察分子間相互作用而不被分子內(nèi)相互作用干擾,且IGM給出的等值面圖比RDG更為飽滿。一般方式計(jì)算的初分子密度的梯度等于各個(gè)原子密度梯度的加和,IGM型密度梯度把每個(gè)原子的密度梯度先取絕對(duì)值再加和,二者求差,得到所謂的δg函數(shù)。δg可以劃分為用于展現(xiàn)片段內(nèi)相互作用的δg_intra和展現(xiàn)片段間相互作用的δg_inter。采用Multiwfn繪制δg_intra或δg_inter對(duì)sign(λ2)ρ的散點(diǎn)圖來(lái)考察體系中的相互作用,其中sign(λ2)ρ為電子密度Hessian矩陣的第二大本征值λ2的符號(hào)。圖3給出了(±)-1-苯基-1-丙醇的IGM等值面圖和散點(diǎn)圖,其中,右側(cè)黑色散點(diǎn)圖為分子內(nèi)相互作用散點(diǎn)圖,紅色散點(diǎn)圖為分子間相互作用散點(diǎn)圖。從紅色散點(diǎn)可以看出,CCOF6與S-1-苯基-1-丙醇的分子間作用力明顯小于其與R-1-苯基-1-丙醇的分子間作用力。利用VMD繪制sign(λ2)ρ填色的δg_inter等值面圖(圖3左側(cè))。其中,氫鍵區(qū)域等值面為明顯的藍(lán)色,綠色扁片為電子密度很小的弱相互作用區(qū)域,一般為色散作用區(qū)域。其他3對(duì)對(duì)映體的IGM等值面圖如圖4所示。從這些圖可以非常直觀地看到CCOF6與對(duì)映體之間的氫鍵和色散力。另外,還可從等值面的厚薄大小初步判斷相互作用力的大小。例如,CCOF6與S-1-苯基-1-丙醇的IGM等值面基本沒(méi)有藍(lán)色區(qū)域,這表明其相互作用力非常弱,從表1也可以看出,CCOF6與S-1-苯基-1-丙醇的結(jié)合自由能絕對(duì)值遠(yuǎn)低于CCOF6與其他對(duì)映體的結(jié)合自由能絕對(duì)值。CCOF6與R-1-苯基-2-丙醇的綠色區(qū)域明顯少于CCOF6與R-1-苯基-2-丙醇的綠色區(qū)域,這預(yù)示著CCOF6與R-1-苯基-2-丙醇的相互作用力弱于其與S-1-苯基-2-丙醇的相互作用力。

2.4 手性拆分機(jī)理

結(jié)合2.2節(jié)和2.3節(jié)可知,除S-1-苯基-1-丙醇的羥基與CCOF6的醚鍵形成弱相互作用外,其他對(duì)映體的羥基則與CCOF6的羰基形成氫鍵(O-H…O),因此S-1-苯基-1-丙醇與CCOF6的結(jié)合力最弱(即結(jié)合自由能絕對(duì)值最小)。通常,固定相與對(duì)映體之間的結(jié)合力差別越大,對(duì)映體的選擇性因子也越大。根據(jù)文獻(xiàn)[12],(±)-1-苯基-1-戊醇、(±)-1-苯基-1-丙醇、(±)-1-苯基-2-丙醇、(±)-1-(4-溴苯基)乙醇的出峰時(shí)間分別為24和29 min、32和43 min、24和32 min、25和31 min。出峰時(shí)間順序與結(jié)合自由能大小順序沒(méi)有相關(guān)性。這主要是因?yàn)橛绊懗龇鍟r(shí)間的因素除了物質(zhì)與固定相的相互作用外,還有物質(zhì)與流動(dòng)相的相互作用。不考慮其他因素的影響,物質(zhì)與固定相的結(jié)合力越弱,出峰時(shí)間越早,而與CCOF6結(jié)合力最弱的1-苯基-1-丙醇出峰時(shí)間最遲。這說(shuō)明,正己烷/異丙醇流動(dòng)相大大推遲了1-苯基-1-丙醇的出峰時(shí)間,即流動(dòng)相對(duì)1-苯基-1-丙醇的洗脫能力最弱。而流動(dòng)相對(duì)1-苯基-2-丙醇的洗脫能力次弱,因?yàn)闊o(wú)論是S型還是R型對(duì)映體,其與CCOF6的結(jié)合力均位于同型中的倒數(shù)第二位,而其出峰時(shí)間僅早于1-苯基-1-丙醇。

另外,由表1可知,除了(±)-1-苯基-2-丙醇外,其余3對(duì)對(duì)映體的S型與CCOF6的結(jié)合力均弱于R型與CCOF6的結(jié)合力。相同的實(shí)驗(yàn)條件下,同一對(duì)對(duì)映體的出峰時(shí)間主要取決于對(duì)映體與固定相的相互作用。對(duì)映體與固定相的結(jié)合力越強(qiáng),出峰時(shí)間越遲;結(jié)合力越弱,出峰時(shí)間越早。因此盡管文獻(xiàn)[12]并沒(méi)有驗(yàn)證對(duì)映體的出峰順序,根據(jù)對(duì)映體與CCOF6的結(jié)合自由能大小,可以預(yù)估:除了S-1-苯基-1-丙醇出峰時(shí)間遲于R-1-苯基-1-丙醇,其余對(duì)映體均為R型出峰時(shí)間遲于S型。

3 結(jié)論

在計(jì)算CCOF6色譜固定相與對(duì)映體相互作用的結(jié)合自由能方面,ORCA程序比AutoDock更為精確,但需要考慮溶劑化效應(yīng)。色譜固定相與對(duì)映體的結(jié)合自由能差與對(duì)映體選擇性因子存在相關(guān)性,結(jié)合自由能差越大,對(duì)映體的選擇性因子也越大。然而,色譜固定相與對(duì)映體的結(jié)合自由能差與分離度不一定存在相關(guān)性。除了S-1-苯基-1-丙醇的羥基是與CCOF6的醚鍵形成弱相互作用,其他對(duì)映體的羥基均與CCOF6的羰基形成氫鍵相互作用,且S-1-苯基-1-丙醇與CCOF6的結(jié)合力最弱。結(jié)合對(duì)映體的出峰順序及其結(jié)合自由能,可以推斷:正己烷/異丙醇流動(dòng)相對(duì)1-苯基-1-丙醇的洗脫能力最弱,對(duì)1-苯基-2-丙醇的洗脫能力次弱;R-1-苯基-1-丙醇出峰時(shí)間早于S-1-苯基-1-丙醇,其余R型對(duì)映體的出峰時(shí)間均遲于S型對(duì)映體。