基于關(guān)聯(lián)規(guī)則探討膝關(guān)節(jié)創(chuàng)傷性滑膜炎外用中藥的研究

俞泓波，茍海昕，劉苗苗，吳弢

1.復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院傷外科，上海20040

膝關(guān)節(jié)創(chuàng)傷性滑膜炎（knee traumatic synovitis）是臨床常見的滑膜無菌性炎癥，多為急性膝關(guān)節(jié)部位損傷引起，其臨床表現(xiàn)主要為患側(cè)膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及關(guān)節(jié)活動(dòng)受限[1]。若急性期失治，可能轉(zhuǎn)變成慢性的滑膜炎癥，導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)功能障礙，嚴(yán)重者將影響生存質(zhì)量。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于該病的治療以固定抽液、局部鎮(zhèn)痛、口服非甾體類藥物等對(duì)癥治療為主[2]，不良反應(yīng)較多，對(duì)合并多種慢性疾病的中老年人有很多局限性[3，4]。另一方面，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為膝關(guān)節(jié)創(chuàng)傷性滑膜炎屬于“傷筋病”、“痹病”的范疇，可通過外用中藥局部活血化瘀、消腫止痛進(jìn)行治療[5，6]。為總結(jié)分析膝關(guān)節(jié)創(chuàng)傷性滑膜炎在臨床上外用中藥的治療經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步探索其外用藥治法規(guī)律，為臨床辨證及遣方用藥提供理論參考，本文基于經(jīng)典數(shù)據(jù)挖掘算法Apriori 關(guān)聯(lián)規(guī)則及頻繁項(xiàng)集原理[7]，對(duì)近30年主流數(shù)據(jù)庫中膝關(guān)節(jié)創(chuàng)傷性滑膜炎外用中藥文獻(xiàn)進(jìn)行整理研究，運(yùn)用計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)挖掘能力，更科學(xué)準(zhǔn)確地總結(jié)規(guī)律，以期為相關(guān)研究和復(fù)方中藥開發(fā)提供支持。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與采集 檢索分析1990年1月到2020年6月中國醫(yī)學(xué)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)（Wan Fang data）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）中獨(dú)立使用中藥外用（包括外敷、外洗、外熏）治療膝關(guān)節(jié)創(chuàng)傷性滑膜炎的臨床研究。本次數(shù)據(jù)挖掘的膝關(guān)節(jié)創(chuàng)傷性滑膜炎診斷依據(jù)遵循指南共識(shí)[8]，初步檢索結(jié)果198 篇文獻(xiàn)，去重，剔除文中中藥表述不清、內(nèi)容不全、實(shí)驗(yàn)研究、非成人文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)72 篇，方劑72 首，中藥149 味。

1.2 數(shù)據(jù)規(guī)范及標(biāo)準(zhǔn)化處理 中藥名、性味、功效根據(jù)《中藥學(xué)》、《中華人民共和國藥典》（2015年版）進(jìn)行規(guī)范、建庫、數(shù)據(jù)預(yù)處理及統(tǒng)計(jì)分析。將匯總中藥編入EXCEL，建立數(shù)據(jù)庫。以上資料經(jīng)過預(yù)處理，并經(jīng)復(fù)核結(jié)果一致方可繼續(xù)數(shù)據(jù)分析。

1.3 數(shù)據(jù)分析方法 數(shù)據(jù)挖掘通過將大型數(shù)據(jù)庫中看似無關(guān)的數(shù)據(jù)進(jìn)行歸納、整理、統(tǒng)計(jì)、分析、處理，并通過計(jì)算機(jī)運(yùn)算、學(xué)習(xí)、識(shí)別等諸多方法來實(shí)現(xiàn)，是從大量原始數(shù)據(jù)中提取人們感興趣的、隱含的、未知的、具有潛在應(yīng)用價(jià)值的信息和知識(shí)[9]。

1.3.1 頻繁項(xiàng)集與Apriori 關(guān)聯(lián)規(guī)則 Apriori 算法為數(shù)據(jù)挖掘領(lǐng)域的經(jīng)典布爾規(guī)則運(yùn)算法，主要用于挖掘單維、單層數(shù)據(jù)，其核心價(jià)值在于運(yùn)算頻集的遞推算法。關(guān)聯(lián)規(guī)則有兩個(gè)重要標(biāo)志，支持度是同時(shí)觀察到兩件事出現(xiàn)的概率，置信度為出現(xiàn)一件事時(shí)同時(shí)出現(xiàn)另一件事的概率。關(guān)聯(lián)規(guī)則的步驟首先在大量原始數(shù)據(jù)中找到頻繁出現(xiàn)的項(xiàng)的集合，進(jìn)一步從頻繁項(xiàng)集[10]（支持度（support）≥已知設(shè)定的最小支持度(min sup)的集合）中挖掘最高置信度（置信度（confidence）≥已知設(shè)定的最小置信度(min con)）。關(guān)聯(lián)規(guī)則(association rule) 就是將大量數(shù)據(jù)集中，并從其中尋找出不同項(xiàng)目集合的隱含關(guān)系，并找出滿足最小支持度（min sup）和可信度(min con）的項(xiàng)目集合，并分析之間的關(guān)系[11]。

1.3.2 分析步驟 運(yùn)用EXCEL2016 對(duì)藥味進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，選取高頻中藥，采用Apriori 關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，運(yùn)用Weka3.8.4軟件對(duì)已知中藥進(jìn)行頻繁項(xiàng)集分析及關(guān)聯(lián)分析，為深入挖掘藥物之間關(guān)系，設(shè)定最小支持度為10%。項(xiàng)集即項(xiàng)的基本集合，亦是指組方中藥的集合，2 味中藥組成集合為藥對(duì)，3 味中藥集合為藥團(tuán)，4 味及以上中藥組成的藥物集合則為藥組，進(jìn)而對(duì)經(jīng)運(yùn)算后的結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果分析

2.1 數(shù)據(jù)挖掘及頻次分析 經(jīng)數(shù)據(jù)挖掘，本次所有組方去重后共納入72 首，涉及中藥149 味，累計(jì)使用藥物總頻次752 次，平均每張組方用藥約10 味，出現(xiàn)頻次高于10 次的中藥有24 味，常用藥物頻數(shù)統(tǒng)計(jì)見表1。從表1中可知各組方中用藥頻數(shù)排第1 位是沒藥，用藥頻數(shù)35 次，應(yīng)用率4.65%。其次是乳香、黃柏、紅花、大黃等。

表1 72 張組方中常用中藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

2.2 Apriori 關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)分析 選取高頻中藥24 味進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理，納入71 條組方信息（其中1 組不含高頻藥味剔除）信息錄入后，導(dǎo)入WEKA-Associate-choose（選擇算法的參數(shù)設(shè)置：-I-N 10-T 0-C 0.8-D 0.05-U 1.0-M 0.1-S-1.0-c-1。）進(jìn)行運(yùn)算。本輪數(shù)據(jù)分析共生成頻繁二項(xiàng)集25 個(gè)、頻繁三項(xiàng)集8 個(gè)，最佳規(guī)則10 個(gè)，（見表2、3、4）。從表2中可各組方中藥對(duì)頻數(shù)排第1 位是沒藥-乳香，藥對(duì)使用頻數(shù)29 次。接下來是紅花-當(dāng)歸、沒藥-紅花、乳香-黃柏、黃柏-大黃。表3各組方中排名前列均為沒藥-乳香配伍他藥的藥組，頻數(shù)排第1 位的是沒藥-乳香-黃柏，使用頻數(shù)14次。表4原數(shù)據(jù)包含71 個(gè)實(shí)例，24 個(gè)屬性，進(jìn)行了17 輪搜索，從表4中可觀察提升度超過2.15 且頻次在前10 位的藥物之間的聯(lián)系。當(dāng)沒藥、大黃組合時(shí)，出現(xiàn)乳香的概率100%，提升度2.29，表明在使用沒藥、大黃的方劑中可傾向性使用乳香，以此類推。

表2 藥對(duì)的頻繁二項(xiàng)集結(jié)果（前5 位）

表3 藥對(duì)的頻繁三項(xiàng)集結(jié)果（前8 位）

表4 藥對(duì)與藥物之間關(guān)聯(lián)關(guān)系（Apriori 關(guān)聯(lián)規(guī)則）

3 討論

膝關(guān)節(jié)常因跌打損傷致滑膜受傷產(chǎn)生大量滲出液，使關(guān)節(jié)液的吸收與分泌失衡，關(guān)節(jié)腔液壓增高，膝關(guān)節(jié)局部靜脈網(wǎng)、淋巴管組織液回流受阻，最終形成創(chuàng)傷性滑膜炎[12]。中草藥外用是中醫(yī)藥治療該病的常用療法，具有簡、便、效、廉的特點(diǎn)[13]。

作為使用頻率最高的藥對(duì)，沒藥、乳香“皆能止痛，消腫生肌”（《本草綱目》）。乳香能入一切膏藥，有長肌長肉之功，可定諸經(jīng)之痛。引元代楊清叟語:“凡人筋不伸者，敷藥宜加乳香，其性能伸筋。”沒藥不僅能入十二經(jīng)絡(luò)，更能散積聚之氣，又兼能溫腎，使氣血相通，推陳置新。乳香、沒藥配伍由來許久，為傷科常用之圣藥。清《得配本草·木部》中總結(jié)：“乳香功?；钛ㄍ?，沒藥功專散血而消腫?！蓖鈧蟪Ｒ驓鉁卵伲瑲庋贉t經(jīng)絡(luò)受阻，經(jīng)絡(luò)阻塞而腫痛生。乳香、沒藥可通阻塞部位之氣血，消淤滯于無形?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，乳香提取物具有抗氧化、抗?jié)?、抗炎等藥理作用[14]；沒藥提取物亦有顯著鎮(zhèn)痛性能，其機(jī)制可能是由于抑制大腦疼痛受體以及抑制前列腺素釋放產(chǎn)生[15]。因此，“乳香、沒藥二藥并用，為宣通臟腑，流通經(jīng)絡(luò)之要藥?！保ā夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》）

黃柏性味寒苦，可清熱燥濕、療毒斂瘡，長于治療下焦?jié)駸岵　?dòng)物實(shí)驗(yàn)表明川黃柏煎劑能夠緩解炎癥模型小鼠耳廓腫脹程度，減少大鼠肉芽組織中單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的產(chǎn)生[16]；還可作為抑菌藥物使用，對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、白色念珠菌有不同程度的抑制作用[17]，對(duì)沙眼衣原體也有抑制作用[18]。大黃雖為攻下類中藥，卻能瀉熱導(dǎo)滯，消腫祛淤，能顯著改善大鼠的全血粘度、凝血功能等，改善微循環(huán)障礙，消腫止痛[19、20、21]。故《神農(nóng)本草經(jīng)》中云:“大黃下淤血，破癥瘕，積聚。”大黃-黃柏配伍既可通六腑祛濕熱，又可活血解毒，使有形之邪得以排出，邪去則自安[22]。乳香、沒藥配黃柏，加強(qiáng)組合清熱活血消腫之力，且黃柏走下焦，可使藥效下行，直達(dá)病所。乳香-沒藥-大黃作為藥組，加強(qiáng)對(duì)炎癥滲出物所引起的腫脹進(jìn)行吸收，行活血祛淤，消腫止痛之效。

當(dāng)歸-紅花藥對(duì)使用頻次僅次于乳香-沒藥組合，常見于名方如當(dāng)歸紅花湯、桃紅四物湯、補(bǔ)陽還五湯等，是常用中藥藥對(duì)。兩者配伍后作用為補(bǔ)血養(yǎng)血，活血化淤。實(shí)驗(yàn)表明當(dāng)歸-紅花合并煎煮后有增效作用[23]，且當(dāng)兩者配伍比例接近時(shí)活血效應(yīng)最佳[24]。當(dāng)歸養(yǎng)血活血，其氣輕而味辛，補(bǔ)中有動(dòng)，行中有補(bǔ)，為血中之氣藥，配伍乳香、沒藥，祛淤不傷血，活血不留淤。紅花功效活血祛淤，通絡(luò)止痛，配伍之后活血力更猛，又無礙于新血生及組織的修復(fù)。

伸筋草長于祛風(fēng)濕補(bǔ)筋骨，其富含的生物堿成分毒性小、效價(jià)高[25、26]，顯著抑制關(guān)節(jié)炎模型大鼠關(guān)節(jié)腫脹及滑膜炎[27、28]。牛膝補(bǔ)腎活血，利水通經(jīng)，引藥下行。配伍乳香沒藥之后，可增強(qiáng)活血消腫補(bǔ)益之能。細(xì)辛止痛力強(qiáng)，治“百節(jié)拘攣，風(fēng)濕痹痛”，配伍后可祛皮里膜外之寒痰。姜黃一味專治淤腫疼痛，能顯著改善大鼠疼痛行為，對(duì)血漿黏度和全血黏度有調(diào)節(jié)作用，配伍乳香、沒藥可增強(qiáng)單藥止痛能力[29、30]。

從外用中藥功效來看，急性期多用活血化瘀、消腫止痛、清熱燥濕之品。損傷初期，淤血內(nèi)阻于膝，導(dǎo)致膝部氣血凝滯，經(jīng)脈不通，不通則痛，氣行則水行，氣滯則水停，血淤與水濕相搏而聚于關(guān)節(jié)，使關(guān)節(jié)局部腫痛，血淤氣滯化熱，出現(xiàn)關(guān)節(jié)熱痛。使用活血化瘀藥祛淤通滯，清熱燥濕藥瀉火除濕，使水濕等有形之邪與邪熱、淤血從體內(nèi)排出，從而使關(guān)節(jié)功能得以恢復(fù)。

通過計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)挖掘，經(jīng)Apriori 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得出相應(yīng)結(jié)果說明常用驗(yàn)方及藥味之間的強(qiáng)關(guān)聯(lián)性，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)以期發(fā)掘潛在的藥物配伍。