探討氯氮平、奧氮平、利培酮、齊拉西酮四種藥物對(duì)精神分裂癥患者心率變異性的影響

顧菁 ,黃春雷

【摘要】目的：探討氯氮平、奧氮平、利培酮、齊拉西酮四種藥物在精神分裂癥患者中對(duì)其心率變異性的影響。方法：選擇我院2019年1月—2020年6月期間的120例精神分裂癥患者，根據(jù)其用藥分為1組（氯氮平）、2組（奧氮平）、3組（利培酮）、4組（齊拉西酮），每組各30例。使用24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖對(duì)4組患者的心率變異性（Heart rate variability，HRV）參數(shù)變化進(jìn)行比較。結(jié)果：治療12周后，1組的心率顯著加快;治療12周后，1組、4組的PAN50值、SDANN值、SDNNI值、SDNN值均顯著下降，2組、3組的PAN50值、rMSSD值、SDANN值、SDNNI值、SDNN值均顯著較前升高，且均明顯高于1組、4組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論： 奧氮平、利培酮對(duì)精神分裂癥患者心率變異性具有較為積極的影響作用，對(duì)心臟的影響作用低于齊拉西酮和氯氮平。

【關(guān)鍵詞】精神分裂癥;心率變異性;氯氮平;奧氮平;利培酮;齊拉西酮;第二代抗精神病藥

【中圖分類號(hào)】R749.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2020.10.106

To investigate the effects of clozapine， olanzapine， risperidone and ziprasidone on heart rate variability in patients with schizophrenia

Gu Jing，Huang Chunlei

Department of Psychiatry， Jiangyin Third People's Hospital

【Abstract】Objective：To investigate the effects of clozapine， olanzapine， risperidone and ziprasidone on heart rate variability in schizophrenic patients. Methods： 120 patients with schizophrenia in our hospital from January 2019 to June 2020 were divided into 1 group （clozapine）， 2 groups （olanzapine）， 3 groups （risperidone） and 4 groups （ziprasidone）， with 30 cases in each group. 24-hour dynamic electrocardiogram was used to compare the changes of Heart rate variability （HRV） among the four groups. Results： After 12 weeks of treatment， the heart rate of group 1 was significantly accelerated. 12 weeks after treatment， the values of PAN50， SDANN， SDNNI and SDNN in groups 1 and 4 all decreased significantly， while the values of PAN50， rMSSD， SDANN， SDNNI and SDNN in groups 2 and 3 all increased significantly and were significantly higher than those in groups 1 and 4 （p < 0.05）. Conclusion：? Olanzapine and risperidone have more positive effects on heart rate variability in schizophrenic patients， and their heart protection is obviously better than that of ziprasidone and clozapine.

【Keywords】Schizophrenia; Heart rate variability; Clozapine; Olanzapine; Risperidone; Ziprasidone; Second generation antipsychotics

精神分裂癥是臨床精神科較為常見(jiàn)的一組疾病，臨床主要表現(xiàn)為思維、感知、行為及情感等方面出現(xiàn)障礙，雖不表現(xiàn)為明顯智力、能力障礙，但其發(fā)生仍嚴(yán)重影響患者的工作、社交及生活質(zhì)量[1]?？咕癫∷幨桥R床精神分裂癥的主要治療手段，且患者往往需要服藥較長(zhǎng)時(shí)間或者終身服藥。第二代精神藥物可以有效改善患者的認(rèn)知功能，且對(duì)陽(yáng)性和陰性癥狀均具有一定療效，但是該類藥物仍具有引起心臟自主神經(jīng)異?；顒?dòng)的可能性[1-2]?；诖耍瑸榧訌?qiáng)臨床抗精神藥物的用藥安全，為其合理用藥提供參考依據(jù)，本次研究對(duì)氯氮平、奧氮平、利培酮、齊拉西酮四種第二代精神藥物在精神分裂癥患者心率變異性中的影響進(jìn)行了探討分析，詳細(xì)內(nèi)容如下：

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象

選擇我院2019年1月—2020年6月期間的120例精神分裂癥患者，根據(jù)其用藥分為1組（氯氮平）、2組（奧氮平）、3組（利培酮）、4組（齊拉西酮），每組各30例。1組男16 例，女14例;年齡（32.26±8.87）歲。2組男15例，女15例;年齡（32.73±9.13）歲。3組男14例，女16例; 年齡（31.94±9.01）歲。4組男13例，女17例;年齡 （32.10±8.56）歲。4組患者一般資料均差異不顯著，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均符合ICD-10中關(guān)于精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）患者病程均≤3年;（3）患者PANSS總評(píng)分均>160分;（4）患者均自愿配合治療方案及研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者1周內(nèi)使用過(guò)抗精神病藥物;（2）患者存在軀體和/或腦器質(zhì)性疾病;（3）患者對(duì)研究藥物存在藥物過(guò)敏史;（4）患者存在酒精和/或藥物依賴史;（5）患者處于妊娠期或哺乳期。

1.2方法

1組（氯氮平）：予以氯氮平片（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H41022183）口服，起始劑量為25 mg，2 次/天，視病情逐漸慢慢增加至200～400 mg/天，劑量最高不超過(guò)600 mg/天。

2組（奧氮平）：予以?shī)W氮平片（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20160494）口服，起始劑量為10 mg，1次/天，視病情逐漸慢慢增加，劑量最高不超過(guò)20 mg/天。本研究治療觀察時(shí)間為8周。

3組（利培酮）：予以利培酮片（生產(chǎn)企業(yè)：常州四藥制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào) H20171054）口服，起始劑量1 mg，2 次/天，視病情逐漸慢慢增加至4～6 mg/天，劑量最高不超過(guò)12 mg/天。

4組（齊拉西酮）：予以齊拉西酮膠囊（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20160410）口服，起始劑量20 mg，2 次/天，餐中服用，視病情逐漸慢慢增加至60～160 mg/天，劑量最高不超過(guò)180 mg/天。

1.3觀察指標(biāo)

觀察4組患者心率變異性（Heart rate variability，HRV）的變化，于患者藥物治療前及治療12周后， 對(duì)其進(jìn)行EKG及24h動(dòng)態(tài)心電圖等檢查。觀察記錄4組患者的心率變異性指標(biāo)，主要包括以下幾項(xiàng)：

（1）PNN50：相鄰RR間期差值>50 ms的心搏數(shù)在總心搏數(shù)中的占比;

（2）rMSSD：相鄰RR間期差的均方值;

（3）SDANN：每5 min時(shí)段的RR間期平均標(biāo)準(zhǔn)差;

（4）SDNN：心電圖中相鄰RR間期標(biāo)準(zhǔn)差;

（5）SDNNI：每5 min時(shí)段的 RR間期標(biāo)準(zhǔn)差平均值。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均輸入SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件中進(jìn)行分析，計(jì)量資料采使用（x±s）描述，以￡【t】檢驗(yàn)及多樣本的方差分析;計(jì)數(shù)資料均使用（%）描述，以卡方檢驗(yàn)，P<0.05說(shuō)明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1心率變化

治療前，4組患者的心率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療12周后，1組患者的心率明顯較前提高（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2四組HRV變化

治療前，4組患者的HRV差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療12周后，1組（氯氮平）、4組（齊拉西酮）患者的PAN50值、SDANN值、SDNNI值、SDNN值均顯著下降，2組（奧氮平）、3組（利培酮）患者的PAN50值、rMSSD值、SDANN值、SDNNI值、SDNN值均顯著較前升高，且均高于1組（氯氮平）、4組（齊拉西酮），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

近年來(lái)，由于生活壓力、工作學(xué)習(xí)壓力、精神心理等因素的影響，精神分裂癥的發(fā)病率日益增高，人們對(duì)精神分裂癥的關(guān)注也越來(lái)越多。精神分裂癥的治療常以藥物治療為主，抗精神病藥可分為第一代及第二代抗精神病藥物，在目前的治療中，第二代精神藥物已越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于臨床，如氯氮平、奧氮平、利培酮、齊拉西酮等[3]。目前，第二代抗精神病藥物在精神分裂癥中的療效已得到肯定，但根據(jù)既往臨床藥物治療經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，使用第二代抗精神病藥物的精神分裂癥患者中，有部分出現(xiàn)心率變異性、心臟功能等的變化，嚴(yán)重者甚至?xí)p傷其心臟功能[4-5]。因此，加強(qiáng)臨床抗精神藥物的用藥安全至關(guān)重要。

心率變異性（Heart rate variability，HRV）是指RR間期的微小差異，HRV 可以使心臟自主神經(jīng)功能活動(dòng)的變化得到量化分析[6]， HRV降低通常說(shuō)明患者心功能下降，也是患者發(fā)生猝死的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[7]。HRV 參數(shù)中，SDNN、SDNNI是HRV總體水平及自主神經(jīng)功能狀況的總體反映，即是交感和副交感神經(jīng)總張力的反映參數(shù);SDANN是交感神經(jīng)張力的反映參數(shù); RMSSD、PNN50是迷走神經(jīng)張力的反映參數(shù)[8]。本研究結(jié)果表明，治療12周后，氯氮平組、齊拉西酮組的PAN50值、SDANN值、SDNNI值、SDNN值均顯著下降，奧氮平組、利培酮組的PAN50值、rMSSD值、SDANN值、SDNNI值、SDNN值均顯著較前升高，且均高于氯氮平組、齊拉西酮組。奧氮平、利培酮能通過(guò)提高迷走神經(jīng)張力，從而提高HRV總體水平，對(duì)機(jī)體心臟功能具有保護(hù)作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，氯氮平、齊拉西酮等會(huì)使HRV降低，而奧氮平、利培酮不會(huì)使HRV明顯降低[9]，與本次研究結(jié)果基本相符。且氯氮平、齊拉西酮已被證實(shí)會(huì)引起心電圖改變，因此本研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)使用氯氮平的1組患者的心率顯著加快。國(guó)外一項(xiàng)研究對(duì)30～74歲年齡的精神病患者進(jìn)行調(diào)查后指出，使用非典型抗精神病藥物會(huì)大大提高患者心臟猝死的風(fēng)險(xiǎn)[10]，因此，使用氯氮平、齊拉西酮等藥物的精神分裂癥患者均應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其HRV及其他相關(guān)指標(biāo)的變化。

綜上所述，在12周的藥物研究中發(fā)現(xiàn)，奧氮平和利培酮可以提高心率HRV，對(duì)于心臟功能方面具有一定保護(hù)作用，較為安全。臨床使用抗精神藥物時(shí)應(yīng)進(jìn)行藥物濃度及HRV等指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，提高用藥安全性。

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