具有優(yōu)秀體內(nèi)外抗腫瘤活性的1,2,3-三氮唑雜合體的研究進(jìn)展

(浙江仙居君業(yè)藥業(yè)有限公司,仙居 317300)

1 前言

癌癥是僅次于心腦血管疾病的第二大類致死性疾病[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì)，僅2018年全球就新增1840萬癌癥病例，960萬人因此死亡[2-3]。近年來受多種因素的影響，癌癥的發(fā)病率和死亡率呈不斷上升之勢(shì)，據(jù)預(yù)計(jì)，2030年全球?qū)?huì)新增癌癥病例超過2410萬人，死亡1300萬人[4]。我國也是癌癥的高發(fā)國，10多年來，我國癌癥發(fā)病率每年保持約3.9%的增幅，死亡率每年保持2.5%的增幅。2019年全國最新癌癥報(bào)告指出，癌癥死亡占據(jù)我國居民全部死亡人數(shù)的23.91%[5]。因此，癌癥是嚴(yán)重威脅人類生命健康的重大疾病。但是，癌癥不等于死亡:國際抗癌聯(lián)盟認(rèn)為，1/3的癌癥可以預(yù)防、1/3的癌癥患者如能早期診斷可以治愈、1/3的癌癥患者可以通過治療減輕痛苦、延長(zhǎng)生命[6]。其中，抗腫瘤藥物對(duì)癌癥的防治至關(guān)重要。目前已上市的抗腫瘤藥物有上百種[7-8]，然而這些藥物的特異性普遍較差，往往會(huì)導(dǎo)致各種副作用[9]。不僅如此，耐藥性也是臨床醫(yī)生所必需的經(jīng)常面對(duì)的棘手問題[10]。因此亟需開發(fā)特異性高、毒副作用低且對(duì)耐藥腫瘤有效的新型抗腫瘤藥物。

1,2,3-三氮唑藥效團(tuán)不僅合成方便，可由疊氮和炔基通過“點(diǎn)擊化學(xué)”制得而且是羧酸、酯和酰胺等基團(tuán)的生物電子等排體，可與多個(gè)生物靶點(diǎn)形成多種非共價(jià)鍵作用[11-12]。1,2,3-三氮唑衍生物具有抗菌[13-14]、抗結(jié)核[15-16]、抗病毒[17-18]、抗瘧疾[19-20]和抗腫瘤[21-22]等多種生物活性，在新藥研發(fā)領(lǐng)域占據(jù)重要地位。值得一提的是，某些含有1,2,3-三氮唑結(jié)構(gòu)片段的藥物已用于臨床治療各種疾病[23-24]。其中，非細(xì)胞毒抗腫瘤藥物羧胺三唑(carboxyamidotriazole,CAI)具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制血管形成等作用[25-26]，目前正處于臨床評(píng)價(jià)階段，有望于不久的將來為人類健康服務(wù)。

雜合體是將兩個(gè)或多個(gè)藥效團(tuán)嵌入到一個(gè)全新分子中，使其與原分子相比具有更廣的生物活性譜、更高的特異性、更強(qiáng)的抗耐藥致病菌活性、更優(yōu)秀的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和更低的毒副作用等諸多優(yōu)點(diǎn)[27-28]。經(jīng)過近30年的發(fā)展，雜合體策略日臻成熟，目前已有多個(gè)雜合體候選物進(jìn)入臨床評(píng)價(jià)階段。因此，雜合體策略已成為目前新藥研發(fā)領(lǐng)域的常用策略。

將具有抗腫瘤活性的1,2,3-三氮唑藥效團(tuán)與其它抗腫瘤藥效團(tuán)雜合無疑是獲取新型抗腫瘤候選物的有效途徑，故近年來藥物化學(xué)家設(shè)計(jì)合成和評(píng)價(jià)了眾多1,2,3-三氮唑雜合體的體內(nèi)外抗腫瘤活性并從中篩選出了若干有苗頭的候選物。本文將重點(diǎn)介紹具有優(yōu)秀體外(半抑制濃度/IC50或50%生長(zhǎng)抑制所需的藥物濃度/GI50在納摩爾級(jí))或體內(nèi)抗腫瘤活性的1,2,3-三氮唑雜合體的最新研究進(jìn)展，以指導(dǎo)藥物化學(xué)家更合理的設(shè)計(jì)此類雜合體。

2 1,2,3-三氮唑-唑雜合體

唑?yàn)楹逶s環(huán)芳香化合物，在新藥研發(fā)領(lǐng)域有著極為廣泛的應(yīng)用。多個(gè)抗腫瘤藥物如阿那曲唑、來曲唑和三唑巴坦等均含有唑結(jié)構(gòu)片段，故有必要將1,2,3-三氮唑結(jié)構(gòu)片段與唑雜合已獲得新型抗腫瘤藥物。

1,2,3-三氮唑-苯并咪唑雜合體1～3 (圖1，IC50:50～62,140 nmol/L)具有潛在的體外抗A549,HeLa,CFPAC-1和SW620腫瘤細(xì)胞活性，且部分雜合體的IC50在納摩爾級(jí)[29,30]。其中，代表物化合物1a (IC50:320～2,090 nmol/L)的活性與5-氟尿嘧啶(IC50:80～8,810 nmol/L)相當(dāng)，可作為先導(dǎo)物進(jìn)一步優(yōu)化。對(duì)雜合體4(IC50:510～47,640 nmol/L)的抗A549,DU-145,HCT-116和MDA-MB-231腫瘤細(xì)胞系構(gòu)-效關(guān)系(SAR)研究結(jié)果表明，除向R2位引入鹵素對(duì)活性有利外，向R1和R2位引入其他取代基均對(duì)活性不利[31-32]。活性最強(qiáng)的雜合體4a,b (IC50:510～3,980 nmol/L)不僅活性不亞于諾考達(dá)唑(IC50:1,380～1,650 nmol/L)，而且對(duì)正常人胚腎細(xì)胞HEK 293的毒性極低，IC50分別為63.53和91.25 μmol/L，選擇性指數(shù)(SI)＞20。部分雜合體5(IC50:788～63,090 nmol/L)的抗HeLa,DU-145,MCF-7和HepG2 腫瘤細(xì)胞活性也在納摩爾級(jí)，且代表物5a,b (IC50:788～6,456 nmol/L)的活性與阿霉素(IC50:1,428～2,594 nmol/L)相當(dāng)，值得進(jìn)一步研究[33]。

1,2,3-三氮唑-吡唑雜合體6a～c (IC50:860～3,710 nmol/L)具有良好的抗A549,HT-29,PC3和U87MG腫瘤細(xì)胞活性，且活性可與5-氟尿嘧啶(IC50:2,420～3,610 nmol/L)相媲美[34]。而雜合體6d,e (GI50:130～730 nmol/L)的抗HeLa,MCF-7和MIAPaCa-2 腫瘤活性極高，優(yōu)于諾考達(dá)唑(GI50:810～950 nmol/L)[35-36]。顯然，這類雜合體具有進(jìn)一步研究?jī)r(jià)值。

1,2,3-三氮唑-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑雜合體7 (IC50:607～35,7700 nmol/L)具有優(yōu)秀的抗DU-145,HeLa,MCF-7,HepG2和A549腫瘤細(xì)胞系活性[37]。SAR顯示，向R1位引入供電子基和R2位引入吸電子基均可提高抗腫瘤活性。其中，化合物7a,b (IC50:607～7,413 nmol/L)的活性最高，可作為先導(dǎo)物進(jìn)一步優(yōu)化。1,2,3-三氮唑-1,2,4-三氮唑雜合體8 (IC50:310～600 nmol/L)的抗ABC-DLBCL腫瘤細(xì)胞活性極高，且SAR顯示2-氯乙酰胺基結(jié)構(gòu)單元為高活性所必需的[38]。

某些1,2,3-三氮唑-1,3,4-噁二唑-2-酮雜合體9 (GI50:820～10,220 nmol/L)也具有潛在的抗HeLa,MDA-MB-231,DU-145和HepG2腫瘤細(xì)胞活性[39]。SAR顯示，向R1位引入甲基對(duì)活性有利，而氯和溴將會(huì)導(dǎo)致活性降低。對(duì)R2位取代基而言，2-氟可提高活性，而4-甲基和4-硝基則對(duì)活性不利。其中，化合物9a～c (GI50:820～2,390 nmol/L)的活性最高，但仍遠(yuǎn)遜于紫杉醇(GI50:＜16～50 nmol/L)和諾考達(dá)唑(GI50:＜11～34 nmol/L)。

1,2,3-三氮唑-噁唑雜合體10 (IC50:10～510 nmol/L)抗Colo-205腫瘤細(xì)胞活性與依托泊苷(IC50:130 nmol/L)相當(dāng)，而抗MCF-7,A549和A2780腫瘤細(xì)胞系活性則是依托泊苷(IC50:1.31～3.08μmol/L)的2.5～308.0倍[40]。1,2,3-三氮唑-吡唑雜合體11(IC50:340～890nmol/L)具有優(yōu)秀的抗MCF-7,A549和A375腫瘤細(xì)胞系活性，其活性是對(duì)照藥阿霉素(IC50:2.02～5.51μmol/L)的2.8～6.1倍，可作為先導(dǎo)物進(jìn)一步研究[41]。

3 1,2,3-三氮唑-香豆素/黃酮雜合體

圖1 1,2,3-三氮唑-唑雜合體1～11的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1,2,3-三氮唑-香豆素雜合體12(圖2，IC50:30nmol/L)具有極為優(yōu)秀的抗MDA-MB-231腫瘤細(xì)胞活性，其活性是阿霉素(IC50:600nmol/L)和順鉑(IC50:4680nmol/L)的20和156倍，極具進(jìn)一步研究?jī)r(jià)值[42]。1,2,3-三氮唑-香豆素雜合體13(IC50:130～1740nmol/L)的抗PC3,MGC803和MepG2腫瘤細(xì)胞系活性是秋水仙堿(IC50:270～4600nmol/L)的約2倍[43-44]，而含有磺胺藥效團(tuán)的1,2,3-三氮唑-香豆素雜合體14(圖3，IC50:400～3500nmol/L)不僅體外抗MGC-803,BGC-823和SGC-7901腫瘤細(xì)胞系優(yōu)于5-氟尿嘧啶(IC50:6.9～26.3μmol/L)，而且在MGC-803腫瘤移植小鼠模型中在給藥劑量為60mg/kg可抑制64.18%的腫瘤生長(zhǎng)[45]。不僅如此，該雜合體并不會(huì)影響小鼠的體重，提示安全性良好。

圖2 1,2,3-三氮唑-香豆素/黃酮雜合體12～16的化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖3 1,2,3-三氮唑-吲哚/吡啶/嘧啶雜合體17～26的化學(xué)結(jié)構(gòu)

某些1,2,3-三氮唑-黃酮雜合體如化合物15(GI50:110～1000nmol/L)對(duì)MIA PaCa,IMR 32和MDAMB-231等腫瘤細(xì)胞也具有良好的活性，但活性弱于阿霉素(GI50:23-97nmol/L)和紫杉醇(GI50:25～91nmol/L)[46]。雜合體16(IC50:310～3750nmol/L)對(duì)藥敏型A549、HepG2、HCT-116、U251及耐紫杉醇A549和耐順鉑A549均顯示出潛在的活性，且活性與藤黃酸(IC50:290～4670nmol/L)相當(dāng)[47]。在抑制A549的小鼠模型中，該雜合體可在靜脈注射給藥劑量為2*20mg/kg時(shí)可抑制71.32%的體內(nèi)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，優(yōu)于5-氟尿嘧啶(給藥劑量為2*20mg/kg時(shí)可抑制64.71%的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng))。進(jìn)一步研究顯示，口服給藥劑量為50mg/kg時(shí)，該雜合體仍顯示出顯著地活性，對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制率為66.43%。不僅如此，該化合物未顯示出明顯的體內(nèi)毒性。優(yōu)秀的體內(nèi)外活性及良好的安全性使得該雜合體極具進(jìn)一步研究潛力，可作為臨床前候選物進(jìn)一步研究。

4 1,2,3-三氮唑-吲哚/吡啶/嘧啶雜合體

1,2,3-三氮唑-吲哚雜合體17a,b對(duì)所測(cè)的60株源自白血病、非小細(xì)胞肺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌和黑色素瘤等腫瘤細(xì)胞具有廣譜活性，平均GI50分別為424和856nmol/L，可作為先導(dǎo)物進(jìn)一步研究[48]。雜合體18在免疫低下的小鼠模型中可抑制90%乳腺瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，具有治療乳腺癌的潛力[49]。雜合體19a,b(IC50:42～478nmol/L)對(duì)MDA-MB-231,U-87和IMR-32腫瘤細(xì)胞具有良好的體外活性，其活性與阿霉素(IC50:80～425nmol/L)相當(dāng)，值得深入研究[50]。

盡管1,2,3-三氮唑-吡啶雜合體20(IC50:2.4～10μmol/L)的抗HCT116,MDA-MB-231和HepG2腫瘤細(xì)胞系的IC50在微摩爾級(jí)，但活性仍優(yōu)于伏立諾他(IC50:3.1～＞100μmol/L)[51]。在移植HCT116的小鼠模型中，該雜合體(25mg/kg,腹腔注射給藥,每日2次)也顯示出良好的體內(nèi)活性，其可抑制體內(nèi)69%的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，而伏立諾他僅可抑制33%的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)研究結(jié)果表明，該雜合體的半衰期、達(dá)峰濃度、血清清除速率和吸收分布體積分別為1.8h,745ng/mL,6173mL/(kg·h)和6229mL/kg。良好的體內(nèi)外活性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)使得該雜合體極具進(jìn)一步研究?jī)r(jià)值。

雜合體21(IC50:200～840nmol/L)具有良好的抗HT-29和MCF-7腫瘤細(xì)胞活性，且其活性是對(duì)照藥索拉非尼(IC50:5.29和43.30μmol/L)的6.2～131.2倍[52]。雜合體22(IC50:850和360nmol/L)的抗PC-3和LNCaP腫瘤細(xì)胞活性則是對(duì)照藥比卡魯胺(IC50:58和30μmol/L)的68.2和83.3倍[53]，而雜合體23a(IC50:20～1040nmol/L)和23b(IC50:20～1270nmol/L)的抗K562,HL60和KG1a腫瘤細(xì)胞活性則是伊馬替尼(IC50:30～16700nmol/L)的1.5～13.1倍[54]。

嘧啶類化合物是絕大多數(shù)細(xì)胞賴以生存的基礎(chǔ)，且抗腫瘤藥物色瑞替尼和烏拉莫司汀均含有一個(gè)嘧啶結(jié)構(gòu)片段[55]。因此，將1,2,3-三氮唑與嘧啶雜合也具有獲得優(yōu)秀抗腫瘤活性候選物的潛力。1,2,3-三氮唑-嘧啶雜合體24a～c(圖4，IC50:21～96nmol/L)對(duì)所測(cè)的ALCL、KARPAS299、NSCLC、HLAC、A549和H460腫瘤細(xì)胞系顯示出良好的活性，且活性優(yōu)于克唑替尼(IC50:87～＞1000nmol/L)和色瑞替尼(IC50:26～＞1000nmol/L)[56]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這類雜合體可同時(shí)抑制ALK和ROS1，可作為雙重抑制劑深入研究。1,2,3-三氮唑-嘧啶雜合體25 (IC50:850～1770nmol/L)不僅具有潛在的抗MGC-803,MCF-和EC-109腫瘤細(xì)胞活性，活性是5-氟尿嘧啶(IC50:7.35～10.59μmol/L)的5.9～9.7倍，且對(duì)正常GES-1細(xì)胞的細(xì)胞毒性(IC50:56.17μmol/L)極低，SI＞31.7[57]。

圖4 1,2,3-三氮唑-喹啉/喹唑啉/喹諾酮雜合體27～32的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1,2,3-三氮唑-吡咯并嘧啶、咪唑并嘧啶及噻吩并嘧啶雜合體也顯示出一定的抗腫瘤活性，某些化合物的活性甚至可與Foretinib(IC50:2.4～4.7μmol/L)媲美[58-60]。代表物26(IC50:500～1000nmol/L)對(duì)A549,HepG2和MCF-7腫瘤細(xì)胞的活性是對(duì)照藥Foretinib的3.6～5.2倍，可作為先導(dǎo)物進(jìn)一步優(yōu)化。

5 1,2,3-三氮唑-喹啉/喹唑啉/喹諾酮雜合體

喹啉/喹唑啉/喹諾酮均屬于苯并六元含氮雜環(huán)化合物，其衍生物具有優(yōu)秀的體內(nèi)外抗腫瘤活性。不僅如此，代表物卡博替尼、吉非替尼、厄洛替尼和Quarfloxin等已被批準(zhǔn)用于臨床治療各種癌癥或正處于臨床評(píng)價(jià)階段[61-63]。顯然，將1,2,3-三氮唑與喹啉/喹唑啉/喹諾酮雜合可能會(huì)獲得新型抗腫瘤藥物。

1,2,3-三氮唑-奎寧雜合體27 (IC50:530～6400nmol/L)具有優(yōu)秀的抗HT-29、MCF-7、A549、DU-145和MV-4-11腫瘤細(xì)胞系活性，其活性與順鉑(IC50:5500～18900nmol/L)相當(dāng)或更優(yōu)[64]。而雜合體28(IC50:＜10～503nmol/L)對(duì)所測(cè)的59株源自白血病、非小細(xì)胞肺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌和黑色素瘤等腫瘤細(xì)胞具有廣譜活性，極具進(jìn)一步研究?jī)r(jià)值[65-66]。雜合體29(IC50:30～180nmol/L)的抗HT-29,H460,A549和MKN-45腫瘤細(xì)胞系活性是對(duì)照藥Foretinib(IC50:32～210nmol/L)的1.1～1.9倍，且該雜合體可作用于c-kit,Flt-3,c-Met激酶,VEGFR-2,Ron和EGFR (IC50:2.27～529.4 nmol/L)等多可靶點(diǎn)，可作為多靶點(diǎn)抗腫瘤候選物進(jìn)一步研究[67]。1,2,3-三氮唑-四氫異喹啉雜合體30(EC50:127.5nmol/L)不僅抗耐阿霉素K562/A02腫瘤細(xì)胞的活性極高，而且與紫杉醇、長(zhǎng)春堿和柔紅霉素具有協(xié)同作用[68]。進(jìn)一步研究顯示，該雜合體對(duì)細(xì)胞色素CYP3A4無抑制作用，提示其安全性良好。

1,2,3-三氮唑-喹唑啉雜合體31(IC50:40～5670nmol/L)具有良好的抗HepG2,KB和SK-Lu-1腫瘤細(xì)胞活性，且活性與對(duì)照藥玫瑰樹堿(IC50:1.38～2.72μmol/L)和厄洛替尼(IC50:13.01～99.76μmol/L)相當(dāng)或更優(yōu)[69]。進(jìn)一步研究顯示，此類雜合體對(duì)L858R突變的EGFR也具有潛在的抑制活性，提示其具有抗耐藥腫瘤的潛力。雜合體32(IC50:570～7130nmol/L)的抗MCF-7、MGC-803、EC-109和HGC-27腫瘤細(xì)胞活性高于對(duì)照藥5-氟尿嘧啶(IC50:6.50～14.61μmol/L)，可作為先導(dǎo)物進(jìn)一步研究[70]。

6 其它1,2,3-三氮唑雜合體

1,2,3-三氮唑-萘醌雜合體33(圖5，IC50:70～1390nmol/L)的抗HL-60,HCT-116,PC3,SF295,MDA-MB-435和OVCAR-8腫瘤細(xì)胞活性與阿霉素(IC50:20～960nmol/L)相當(dāng)[71]。作用機(jī)制研究結(jié)果表明，這類雜合體可通過產(chǎn)生活性氧發(fā)揮抗腫瘤活性。雜合體34(IC50:410～1590nmol/L)具有優(yōu)異的抗OBMC、PC3、HCT-116、HL-60、MDA-MB435和SF-295腫瘤細(xì)胞活性，且活性與對(duì)照藥阿霉素(IC50:20～880nmol/L)和β-拉帕醌(IC50:0.25～＞20.6μmol/L)相當(dāng)或更優(yōu)[72]。

1,2,3-三氮唑-甾體雜合體35(IC50:50～90nmol/L)具有極為優(yōu)秀的抗T47D,MCF-7和SNB-19腫瘤細(xì)胞活性，是對(duì)照藥順鉑(IC50:2.3～24.9μmol/L)的25.5～498倍，極具進(jìn)一步開發(fā)前景[73]。雜合體36(IC50:540～2660nmol/L)的抗PC3、HT29、HepG2、A549、HL60和U937腫瘤細(xì)胞活性是對(duì)照藥5-氟尿嘧啶(IC50:8.45～69.07μmol/L)和Hederacolchiside A1(IC50:0.85～5.41μmol/L)的2.0～109.4倍[74]。作用機(jī)制研究結(jié)果顯示，該雜合體可使HepG2腫瘤細(xì)胞的G1和S期阻滯，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

1,2,3-三氮唑-D-呋喃核糖雜合體37(G I50:1.22～12.20μmol/L)對(duì)源自白血病、非小細(xì)胞肺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌和黑色素瘤的60株腫瘤細(xì)胞具有廣譜活性，對(duì)伊馬替尼和氮雜胞苷敏感型及耐藥型CML腫瘤細(xì)胞的IC50分別為340和500nmol/L[75]。在移植耐伊馬替尼和氮雜胞苷MDS腫瘤細(xì)胞的小鼠模型中，與對(duì)照組相比，該雜合體(5mg/kg,皮下注射)在給藥d35可使腫瘤體積減少50%，且不影響給藥小鼠體重。廣譜體外活性、優(yōu)異的體內(nèi)活性加之良好的安全性使得該雜合體極具進(jìn)一步研究?jī)r(jià)值。

對(duì)一系列1,2,3-三氮唑-鬼臼毒素雜合體抗

A549、PC-3、MCF-7、K562、HCT-116、U251、SKBR-3、SMCC-7721、LNCaP和耐阿霉素K562/ADR腫瘤細(xì)胞系活性研究結(jié)果表明，雜合體38(IC50:19.6～55.3nmol/L)具有極為優(yōu)秀的廣譜活性[76-79]。而1,2,3-三氮唑-鬼臼毒素雜合體二聚體39 (IC50:430～3500nmol/L)等抗A-549、MCF-7、SW480和SMMC-7721腫瘤細(xì)胞活性是依托泊苷(IC50:8.12～32.82μmol/L)和順鉑(IC50:6.93～10.85μmol/L)的2.8～21.3倍，值得進(jìn)一步研究[80]。

圖5 1,2,3-三氮唑雜合體30～46的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1,2,3-三氮唑-五味子酯乙雜合體40(IC50:240～12800nmol/L)具有潛在的抗DU-145、A-549、PANC1、MDA-MB-231、SIHA和IMR32腫瘤細(xì)胞系活性，對(duì)大多數(shù)所測(cè)腫瘤細(xì)胞系的活性與阿霉素(IC50:1500～2400μmol/L)相當(dāng)，而是五味子酯乙(IC50:51.2～66.8μmol/L)的5.0～213.3倍[81]。雜合體41(IC50:800～1700nmol/L)的抗MCF-7,MDA-MB-231和MDAMB-468乳腺癌細(xì)胞系活性是對(duì)照藥5-氟尿嘧啶(IC50:7.5～12.7μmol/L)的6.2～15.8倍，可作為抗乳腺癌新藥先導(dǎo)物進(jìn)一步優(yōu)化[82]。

雜合體42a,b(IC50:30～800nmol/L)具有良好的抗A549,THP-1和HCT-15腫瘤細(xì)胞系活性，活性是5-氟尿嘧啶(IC50:1～6μmol/L)的1.25～163.3倍，但二者(IC50:＞50μmol/L)對(duì)IMR-32腫瘤細(xì)胞未顯示出任何活性[83]。雜合體43(IC50:230～1130nmol/L)具有優(yōu)秀的廣譜抗A549、OVCAR-3、HepG2、A375和SW-620腫瘤細(xì)胞系活性，活性是瑞卡帕布(IC50:2.58～13.82μmol/L)的2.2～20.3倍，可作為先導(dǎo)物進(jìn)一步優(yōu)化[84]。對(duì)一系列1,2,3-三氮唑-哌啶雜合體44的抗SGC-7901,A549和HeLa腫瘤細(xì)胞系研究結(jié)果表明，化合物44a,b(IC50:84～684nmol/L)的IC50低至納摩爾級(jí)[85]。其中，雜合體44a可阻滯SGC-7901腫瘤細(xì)胞的G2/M期，且可與微管蛋白秋水仙堿位點(diǎn)相結(jié)合。

1,2,3-三氮唑-Melampomagnolide B雜合體45a,b對(duì)源自白血病、非小細(xì)胞肺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌和黑色素瘤的60株腫瘤細(xì)胞具有廣譜活性，GI50分別為160～3670nmol/L和20～1860nmol/L[86]。

1,2,3-三氮唑-CA-4雜合體46a,b(IC50:36～800nmol/L)具有良好的抗U87、HepG2、A549和HCT-116腫瘤細(xì)胞系活性，其中46b(IC50:36～4300nmol/L)對(duì)所測(cè)所有腫瘤細(xì)胞系的的活性均高于母藥CA-4(IC50:390～930nmol/L)[87]。在免疫活性H22和免疫缺陷A549腫瘤移植小鼠模型中，雜合體46b(30mg/kg，靜脈注射)可分別減小69.82%和64.29%的腫瘤體積，活性優(yōu)于母藥CA-4(58.85%)。不僅如此，所試驗(yàn)小鼠的體重未發(fā)生明顯變化，提示雜合體46b的安全性良好。優(yōu)異的體內(nèi)外活性和良好的安全性使得該雜合體可作為候選物進(jìn)一步研究。

7 結(jié)束語

1,2,3-三氮唑類化合物不僅易于合成，而且可與腫瘤細(xì)胞的各種酶和受體結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤活性。因此，1,2,3-三氮唑藥效團(tuán)在抗腫瘤藥物的研發(fā)中占據(jù)重要地位。將1,2,3-三氮唑藥效團(tuán)與其它具有抗腫瘤活性的藥效團(tuán)雜合可能會(huì)獲得活性更高、毒副作用更低和對(duì)耐藥腫瘤具有優(yōu)秀活性的候選物，是獲得新型抗腫瘤藥物的潛在途徑。本文綜述了近年來所開發(fā)的具有優(yōu)秀體內(nèi)外抗腫瘤活性的1,2,3-三氮唑雜合體的最新研究進(jìn)展，以啟迪科學(xué)家更合理的開展深入研究。