藥品定期安全性更新報(bào)告問題分析及創(chuàng)新舉措初探

吳 晶，甘 戈，司 瑋，郝 剛*

1 蘇州市藥品檢驗(yàn)檢測(cè)研究中心，蘇州 215000；2 江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，南京 210002；3 南京市食品藥品監(jiān)督檢驗(yàn)院，南京210015

藥品定期安全性更新報(bào)告（PSUR）是制藥企業(yè)定期向政府藥品監(jiān)管部門匯總某一藥品上市后某一時(shí)間段內(nèi)全球安全性信息的一種報(bào)告形式。其目的是通過報(bào)告所有上市后藥品相關(guān)的更新的安全性信息，定期對(duì)藥品全面的安全性進(jìn)行再評(píng)價(jià)。

1 PSUR 實(shí)施背景

PSUR 在國際上各國藥物警戒工作體系中都發(fā)揮著重要作用，目前美國、歐盟、日本均實(shí)行了PSUR 制度，而我國在2011 年7 月開始實(shí)施的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》明確要求：藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)本企業(yè)生產(chǎn)藥品的不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)資料進(jìn)行定期匯總分析，匯總國內(nèi)外該藥品的安全性信息，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)和效益評(píng)估，撰寫定期安全性更新報(bào)告。定期安全性更新報(bào)告的匯總時(shí)間以取得藥品批準(zhǔn)證明文件的日期為起點(diǎn)計(jì)，上報(bào)日期應(yīng)當(dāng)在匯總數(shù)據(jù)截止日期后60 日內(nèi)。國產(chǎn)藥品的定期安全性更新報(bào)告應(yīng)向藥品生產(chǎn)企業(yè)所在地的省級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)提交。進(jìn)口藥品（包括進(jìn)口分包裝藥品）的定期安全性更新報(bào)告應(yīng)向國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心提交[1]。2012 年9 月由國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的《藥品定期安全性更新報(bào)告撰寫規(guī)范》（簡(jiǎn)稱《撰寫規(guī)范》）正式出臺(tái)，為藥品生產(chǎn)企業(yè)撰寫PSUR 提供進(jìn)一步的規(guī)范指導(dǎo)。

藥品生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)對(duì)匯總時(shí)間、正文和附件以及提交時(shí)限等相關(guān)要求，在國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)報(bào)告，并由各級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心對(duì)報(bào)告進(jìn)行在線審核和評(píng)價(jià)，審核評(píng)價(jià)結(jié)果反饋至藥品監(jiān)管部門，作為上市安全監(jiān)管的重要依據(jù)。

2 PSUR 數(shù)據(jù)現(xiàn)狀分析

2.1 PSUR 普遍達(dá)到基本要求，但企業(yè)及時(shí)提交報(bào)告意識(shí)不強(qiáng)

2019 年蘇州地區(qū)共收到205 份PSUR，除去71份補(bǔ)交的往年報(bào)告，2019 年度的PSUR 共134 份，對(duì)照年初摸底情況，轄區(qū)報(bào)告提交率100%。統(tǒng)計(jì)2019 年度的PUSR，因匯總時(shí)間不正確或者附件中要求的說明書、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、批準(zhǔn)證明性文件缺項(xiàng)、報(bào)告正文格式不符合等基礎(chǔ)要求的項(xiàng)目不通過、而退回的報(bào)告共11 份，形式審核報(bào)告通過率為91.79%。在報(bào)告提交及時(shí)性方面，按法規(guī)要求60 日內(nèi)報(bào)告時(shí)限進(jìn)行首次提交的報(bào)告僅為84.62%，審核后退回要求補(bǔ)充的報(bào)告、再次提交的及時(shí)率僅為27.27%[1-3]。

上述情況表明，生產(chǎn)企業(yè)已經(jīng)基本建立了PUSR 工作機(jī)制，報(bào)告中對(duì)藥品的安全性信息進(jìn)行匯總的時(shí)間段可以延續(xù)上一次提交或者符合首次提交PSUR 的要求，基本能覆蓋藥品上市后整個(gè)周期；附件要求的相關(guān)文件提交了解較為清楚；報(bào)告正文的格式基本均按照《撰寫規(guī)范》進(jìn)行撰寫，但是按法規(guī)時(shí)限要求提交報(bào)告的意識(shí)須要加強(qiáng)。

2.2 PSUR 中安全性信息搜集、分析和安全性研究以及評(píng)價(jià)工作不足

安全性信息的收集和分析是PSUR 工作的基石，但在實(shí)際PSUR 中的藥品不良反應(yīng)報(bào)告信息項(xiàng)目里，往往存在不良反應(yīng)病例缺失、信息不完整、沒有對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析、或沒有對(duì)病例數(shù)據(jù)呈現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)問題進(jìn)行研析等情況較多。而且很少有企業(yè)會(huì)主動(dòng)搜集并研析除了國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)反饋病例以外的安全性信息，包括全球范圍內(nèi)的文獻(xiàn)、研究結(jié)果及醫(yī)藥報(bào)告等數(shù)據(jù)，這些信息也是了解藥品安全性的重要手段和路徑。此外，風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃意識(shí)缺失，對(duì)品種整體的安全性評(píng)價(jià)過于籠統(tǒng)片面，不具備說服力[4，5]。

在蘇州的134 份報(bào)告中，27 份為2019 年首次提交的PSUR，其不僅對(duì)報(bào)告正文中的國內(nèi)外上市情況、用藥人數(shù)估算、藥品不良反應(yīng)和安全性相關(guān)研究信息、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃內(nèi)容、藥品安全性評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)外，還對(duì)主要存在問題作了分析。見表1。

表1 PSUR 正文具體情況統(tǒng)計(jì)

因報(bào)告中關(guān)于藥品安全性原因而采取措施的情況、藥品安全性信息的變更情況等信息審核機(jī)構(gòu)無法掌握，只能以報(bào)告單位提供的信息為準(zhǔn)，故不在統(tǒng)計(jì)范圍內(nèi)[2，3]。

以上情況在一定程度上反映了藥品生產(chǎn)企業(yè)在PSUR 安全性信息的搜集、數(shù)據(jù)分析以及安全性研究和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等方面存在較多缺陷。

3 創(chuàng)新PSUR 審核評(píng)價(jià)機(jī)制的初探

報(bào)告質(zhì)量是整個(gè)PSUR 工作的核心。一個(gè)具備完整性、客觀性與科學(xué)性的報(bào)告，更能保障監(jiān)測(cè)部門對(duì)其分析和數(shù)據(jù)的利用，并提取潛在的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，為藥品安全監(jiān)管服務(wù)。分析PSUR 質(zhì)量不高的原因主要存在兩方面問題：一是企業(yè)產(chǎn)品上市后風(fēng)險(xiǎn)控制意識(shí)不足，在人員和資源上投入有限，以及受到自身規(guī)模等經(jīng)濟(jì)因素的制約；二是企業(yè)PSUR 的審核評(píng)價(jià)機(jī)制有待完善，崗位人員存在職數(shù)不足。當(dāng)前的審核評(píng)價(jià)機(jī)制，基本只能滿足判斷PSUR 是否達(dá)到形式審核的基礎(chǔ)要求，但對(duì)于報(bào)告中無任何安全性信息搜集、無藥品說明書更新情況、上市情況不準(zhǔn)確、應(yīng)當(dāng)開展安全性研究卻未開展、安全評(píng)價(jià)結(jié)論不具備說服力等有諸多欠缺[4-7]，存在以下客觀因素：①現(xiàn)有的審核評(píng)價(jià)人員科學(xué)評(píng)價(jià)的能力有待加強(qiáng)；②按照現(xiàn)有的審核評(píng)價(jià)依據(jù)和標(biāo)準(zhǔn)也無法展開全面評(píng)價(jià)；③督促企業(yè)完善PSUR 的措施缺乏。針對(duì)上述問題，創(chuàng)新PSUR 審核評(píng)價(jià)機(jī)制的相關(guān)舉措亟待建立。

3.1 實(shí)施品種分級(jí)審核，對(duì)創(chuàng)新藥、高風(fēng)險(xiǎn)品種的PSUR 建立專門審核評(píng)價(jià)隊(duì)伍，提高整體科學(xué)評(píng)價(jià)能力

基層監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)人員已經(jīng)承擔(dān)了PSUR 的審核評(píng)價(jià)工作，任務(wù)繁重。據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，日常監(jiān)測(cè)任務(wù)各地所轄監(jiān)測(cè)范圍內(nèi)現(xiàn)有藥品生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到省均179.62 戶，所轄監(jiān)測(cè)范圍內(nèi)注冊(cè)備案的藥品批準(zhǔn)文號(hào)省均4290 個(gè)[7]。面對(duì)生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量多、規(guī)模小、品種多的現(xiàn)狀，現(xiàn)有的監(jiān)測(cè)隊(duì)伍力量很難對(duì)PSUR 審核評(píng)價(jià)投入大量精力，加上基層審核人員往往沒有受到相關(guān)專業(yè)培訓(xùn)，技術(shù)能力比較平庸，故對(duì)報(bào)告的客觀性、科學(xué)性等深入評(píng)價(jià)方面存在局限，從而很難從PUSR 中提取到有價(jià)值的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。

隨著我國醫(yī)藥技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，國內(nèi)創(chuàng)新藥發(fā)展強(qiáng)勁，而創(chuàng)新藥往往是從未在市場(chǎng)上出現(xiàn)過的活性物質(zhì)，不像仿制藥那樣，安全性已在多年臨床使用中得到驗(yàn)證，而創(chuàng)新藥的安全性和有效性存在很多不確定性，故加強(qiáng)創(chuàng)新藥上市后風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管顯得尤為重要。因此，對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)品種可以進(jìn)行分級(jí)審核管理，對(duì)安全性高的仿制藥審核，仍保留由各轄區(qū)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)審核；對(duì)創(chuàng)新藥以及經(jīng)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)較高的藥品，由國家監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)在全國范圍內(nèi)組織一支專門的審核評(píng)價(jià)隊(duì)伍，以在線審核為主，間或輔以定期開展現(xiàn)場(chǎng)審核，這樣可以對(duì)審核評(píng)價(jià)的技術(shù)力量進(jìn)行資源整合和配置，有效聚集力量著重對(duì)創(chuàng)新藥、高風(fēng)險(xiǎn)品種進(jìn)行專門的風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)[8，9]。

3.2 建立評(píng)價(jià)等級(jí)模式，細(xì)化審核標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行報(bào)告質(zhì)量評(píng)級(jí)，促使企業(yè)自我完善PSUR 工作

目前的審核評(píng)價(jià)機(jī)制，使報(bào)告審核評(píng)價(jià)人員很多信息無法掌握，沒有相關(guān)數(shù)據(jù)作為評(píng)價(jià)依據(jù)，比如,品種注冊(cè)情況、最新說明書更新情況、有沒有因監(jiān)管部門要求采取過相關(guān)安全性措施等信息，很難形成統(tǒng)一評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，更無法確立硬性準(zhǔn)則，往往只能對(duì)報(bào)告的形式進(jìn)行審核，內(nèi)容上無法全面審核評(píng)價(jià)，從而難對(duì)生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)工作的督促、藥品安全性監(jiān)管方面發(fā)揮作用，這是目前PSUR 工作的普遍難點(diǎn)。建議相關(guān)部門進(jìn)一步研究，結(jié)合客觀制約因素，在目前審核機(jī)構(gòu)能夠掌握的信息基礎(chǔ)上，制定可操作性的審核標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)建立報(bào)告質(zhì)量等級(jí)評(píng)價(jià)體系，對(duì)報(bào)告的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)并給出相應(yīng)的等級(jí)。須知，不同等級(jí)的報(bào)告反映了生產(chǎn)企業(yè)在藥品上市后有關(guān)信息的完整性和準(zhǔn)確性、安全性信息的收集和分析、安全性研究和評(píng)價(jià)，以及風(fēng)險(xiǎn)管理的科學(xué)性等方面的工作水平[2，3]。這種報(bào)告評(píng)級(jí)模式，一方面可以作為依據(jù)幫助監(jiān)管部門評(píng)估生產(chǎn)企業(yè)對(duì)藥品上市后安全監(jiān)測(cè)工作的重視程度，也可作為企業(yè)是否認(rèn)真執(zhí)行PSUR 的參考；另一方面可作為依據(jù)，方便監(jiān)管部門有效督促企業(yè)完善相關(guān)工作，激活相關(guān)部門之間關(guān)于PSUR 工作的互動(dòng)聯(lián)通，落實(shí)生產(chǎn)企業(yè)藥品安全第一責(zé)任人的擔(dān)當(dāng)。

3.3 完善在線報(bào)告系統(tǒng)對(duì)于補(bǔ)充報(bào)告的提示和報(bào)告方信息反饋的功能，提升審核流程效率

對(duì)于發(fā)現(xiàn)問題的報(bào)告，審核人員通過在線報(bào)告系統(tǒng)中要求補(bǔ)充的途徑退回至報(bào)告單位，報(bào)告單位應(yīng)自行在系統(tǒng)的補(bǔ)充報(bào)告中找到被退回的報(bào)告，并按照審核反饋中的相關(guān)問題進(jìn)行修改或補(bǔ)充，再次重新提交。但是實(shí)際上很多企業(yè)在提交報(bào)告后，關(guān)注是否有退回報(bào)告的意識(shí)不夠，往往需要督促提醒，才能完成補(bǔ)充報(bào)告流程。因此，建議在系統(tǒng)中對(duì)補(bǔ)充報(bào)告增加顯著提示功能，督促上報(bào)方自行完成補(bǔ)充報(bào)告流程。而對(duì)于有些報(bào)告單位認(rèn)為無需修改或者補(bǔ)充的報(bào)告，在系統(tǒng)中增加向?qū)徍藛挝恍畔⒎答伹溃蓪徍巳藛T進(jìn)一步判斷，避免造成因溝通不暢導(dǎo)致報(bào)告審核流程長(zhǎng)時(shí)間擱置的情況。

4 小 結(jié)

PSUR 是藥品上市后安全性信號(hào)的重要來源，也是藥品上市許可持有人與監(jiān)管部門在風(fēng)險(xiǎn)控制方面有效的溝通渠道。這些作用需要基于企業(yè)認(rèn)真執(zhí)行才能得以真正發(fā)揮。一個(gè)更加科學(xué)、客觀和有效的PUSR 審核評(píng)價(jià)機(jī)制，則可以更有力地促使生產(chǎn)企業(yè)做好該項(xiàng)工作。