丹參川芎嗪注射液臨床應(yīng)用藥物相關(guān)問題的調(diào)查分析

合肥市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，安徽合肥230011

丹參川芎嗪注射液是丹參提取液與鹽酸川芎嗪單體組成的復(fù)方注射液，主要成分為丹參素和鹽酸川芎嗪，具有抗血小板聚集、擴(kuò)張冠狀動脈、加速紅細(xì)胞流速、改善微循環(huán)、抗心肌缺血等作用，用于治療閉塞性腦血管疾病及其他缺血性心血管疾病。2019 年國家下發(fā)《關(guān)于印發(fā)第一批國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄的通知》[1]，丹參川芎嗪注射液為此重點監(jiān)控目錄藥品；同時丹參川芎嗪注射液在醫(yī)院住院患者中使用比例高，長期排在藥品銷售的前列，故似應(yīng)監(jiān)控關(guān)注。本研究對住院患者丹參川芎嗪注射液的臨床應(yīng)用藥物相關(guān)問題 （drug-related problems，DRPs）進(jìn)行調(diào)查，以規(guī)范其臨床應(yīng)用。

1 資料和方法

1.1 資料來源

采用合肥市第二人民醫(yī)院臨床藥學(xué)管理系統(tǒng)（四川美康）抽取2018 年出院患者中使用丹參川芎嗪注射液的相關(guān)病例400 份，剔除住院時間≤3 天的病例，共收集到312 份病例。

1.2 方法

參照DRPs 的西班牙Granada-Ⅱ分類法[2]，結(jié)合丹參川芎嗪注射液藥品說明書和臨床應(yīng)用專家共識[3]，制定丹參川芎嗪注射液藥物臨床應(yīng)用相關(guān)問題分類標(biāo)準(zhǔn)（見表1）和臨床用藥評價標(biāo)準(zhǔn)（見表2），并得到相關(guān)專業(yè)臨床專家的認(rèn)可。以此分類標(biāo)準(zhǔn)將住院患者臨床應(yīng)用丹參川芎嗪注射液而發(fā)生的DRPs 分為6 種類型，對其用藥必要性、有效性及安全性進(jìn)行分析和評價，并將其評價結(jié)果輸入Excel軟件，進(jìn)行統(tǒng)計分析。

表1 丹參川芎嗪注射液臨床應(yīng)用藥物相關(guān)問題6 種分類標(biāo)準(zhǔn)（Granada-Ⅱ分類法）

2 結(jié)果

2.1 病例的人口統(tǒng)計學(xué)特征和DRPs 發(fā)生情況

在312 例使用丹參川芎嗪注射液中，男性176例（占56.4%），女性136 例（占43.6%）；年齡在16～97 歲，平均（62.8±15.9）歲，其中≤20 歲2 例（占0.6%），21～40 歲26 例 （占8.4%），41～60 歲101 例（占32.4%），61～80 歲142 例（占45.5%），＞80 歲41例（占13.1%）?；颊叻植荚?4 個不同的臨床科室。213 例（占68.3%）發(fā)生了DRPs，累計發(fā)生269 次DRPs，人均發(fā)生0.86 次。在應(yīng)用丹參川芎嗪注射液發(fā)生DRPs 的臨床科室中，骨科和心血管內(nèi)科位居第一和第二位。

表2 丹參川芎嗪注射液臨床用藥評價標(biāo)準(zhǔn)

2.2 丹參川芎嗪注射液臨床應(yīng)用DRPs 分類情況

丹參川芎嗪注射液臨床應(yīng)用的DRPs 主要存在DRP2、DRP4、DRP5 及DRP6，其中用藥必要性DRP2發(fā)生藥次最多，共135 次（占50.2%）；其次為用藥安全性問題為DRP5 和DRP6，分別發(fā)生為54 次（占20.1%）和39 次（占14.5%）；用藥有效性問題DRP4 發(fā)生41 次（占15.2%）。丹參川芎嗪注射液DRPs 發(fā)生次數(shù)最多的科室為骨科（139 次，占51.7%）。見表3。

2.3 丹參川芎嗪注射液每類DRPs 的具體問題統(tǒng)計

臨床應(yīng)用丹參川芎嗪注射液DRPs 發(fā)生藥次最多為DRP2（135 次，占50.2%），表現(xiàn)為沒有用藥適應(yīng)癥。其次是DRP5（54 次，占20.1%），表現(xiàn)為有禁忌癥用藥；聯(lián)用兩種或兩種以上抗血小板藥物，有出血風(fēng)險；存在有配伍禁忌的藥物（泮托拉唑）接瓶輸注無沖管。再次為DRP4（41 次，占15.2%），表現(xiàn)為用藥療程短 （小于等于3 天）。最后為DRP6（39次，占14.5%），表現(xiàn)為丹參川芎嗪注射液應(yīng)用療程超過2 周和重復(fù)用藥，如丹參川芎嗪與銀杏葉提取物注射液、血栓通注射液等聯(lián)用。見表4。

表3 臨床科室應(yīng)用丹參川芎嗪注射液DRPs 分類情況統(tǒng)計

表4 臨床應(yīng)用丹參川芎嗪注射液DRPs 相關(guān)問題統(tǒng)計

3 討論

DRPs 主要是指與藥物治療相關(guān)或可能相關(guān)的不理想事件[4]。目前DRPs 分類方法有多種，常用的有Strand 分類法（美國）、PCNE 和Westerlund 分類法 （歐洲）、DOCUMENT 分類法 （澳大利亞）和Granada-Ⅱ分類法（西班牙）等[5]。其中Granada-Ⅱ分類法簡潔明了，能方便快捷發(fā)現(xiàn)DRPs，獲得國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)可并應(yīng)用于相關(guān)藥物的應(yīng)用評價[6]。本研究發(fā)現(xiàn)丹參川芎嗪注射液在臨床使用中確實存在用藥必要性、有效性和安全性的問題。

3.1 丹參川芎嗪注射液用藥必要性問題

丹參川芎嗪注射液最突出的是用藥必要性問題，主要表現(xiàn)在DRP2，即使用不必要的藥物，無用藥適應(yīng)癥，共發(fā)生135 藥次。丹參川芎嗪注射液作為重點監(jiān)控藥物，以輔助治療為主，通常不會因為缺少該藥治療而產(chǎn)生嚴(yán)重后果，所以不表現(xiàn)為DRP1，即疾病未得到所需的藥物治療。丹參川芎嗪注射液說明書提示用于腦供血不全，腦血栓形成，腦梗塞及冠心病、心絞痛、心肌梗塞、缺血性中風(fēng)、血栓閉塞性脈管炎等。本調(diào)研中丹參川芎嗪注射液超適應(yīng)癥用藥主要表現(xiàn)為：骨科用于骨折、骨折圍手術(shù)期、外傷引起的肌腱、血管、神經(jīng)、關(guān)節(jié)、韌帶等組織損傷；內(nèi)分泌科用于糖尿病或糖尿病伴血管、周圍神經(jīng)損害等；心血管內(nèi)科、老年醫(yī)學(xué)科用于高血壓；高壓氧綜合科用于一氧化碳中毒和一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病；呼吸內(nèi)科用于慢性阻塞性肺疾病等。有文獻(xiàn)報道，丹參川芎嗪注射液可用于骨、神經(jīng)、血管等組織修復(fù)，預(yù)防深靜脈血栓等[7,8]；可用于糖尿病或糖尿病伴周圍神經(jīng)病變、周圍血管病變等[9,10]；可用于高血壓[11]；可用于一氧化碳中毒及遲發(fā)性腦病[12，13]；可用于慢性阻塞性肺疾病和肺炎[14]等。丹參川芎嗪注射液是中藥有效成分鹽酸川芎嗪和丹參素組成的化學(xué)藥物，其具有兩種中藥成分相加的藥理作用，但說明書未標(biāo)注中醫(yī)功能主治和適用證型，所以臨床醫(yī)師依據(jù)中醫(yī)理論或者相關(guān)文獻(xiàn)報道選用，屬超適應(yīng)癥用藥。針對這種情況。2019 年國家藥監(jiān)局發(fā)布關(guān)于修訂丹參川芎嗪注射液說明書的公告[15]，要求添加嚴(yán)格按藥品說明書規(guī)定的適應(yīng)癥使用，禁止超適應(yīng)癥用藥。

3.2 丹參川芎嗪注射液的用藥有效性問題

用藥有效性問題，主要表現(xiàn)為DRP4，屬藥物定量的無效，發(fā)生41 次，歸納為用藥療程短，多在1～3天。用藥療程短，藥物尚未在患者體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定有效的血藥濃度，因此不能確保藥物的療效。DRP3 為錯誤的使用藥物，本調(diào)研未發(fā)現(xiàn)DRP3。

3.3 丹參川芎嗪注射液的用藥安全性問題

本調(diào)研發(fā)現(xiàn)，丹參川芎嗪注射液的用藥安全性問題也較為突出。其中DRP5 和DRP6 分別為54 藥次和39 藥次，DRP5 主要以有禁忌癥用藥（23 藥次，占8.6%）、有配伍禁忌接瓶輸注未沖管（16 藥次，占5.9%） 和與兩種或兩種以上的抗血小板藥物聯(lián)用（13 藥次，占4.8%）為多見；其中發(fā)生藥物不良反應(yīng)1 例。丹參川芎嗪注射液應(yīng)用專家共識指出，有快速性心律失常者禁用。本調(diào)研發(fā)現(xiàn)有應(yīng)用禁忌，主要發(fā)生于心血管內(nèi)科，多為存在快速心律失常的患者，如竇性心動過速、短發(fā)陣發(fā)性室性/房性心動過速、房顫等。出現(xiàn)這種情況，可能是丹參川芎嗪注射液說明書禁忌癥中未列出心律失?；颊呓?；而有文獻(xiàn)報道[16]，丹參川芎嗪可用于冠心病合并心律失常；對于這種情況尚有待研究。有配伍禁忌接瓶輸注未沖管，主要是丹參川芎嗪注射液與泮托拉唑存在配伍禁忌，兩者在接瓶輸注時未沖管。有文獻(xiàn)報道，共用輸液管直接續(xù)瓶，部分液體在輸液管中混合，可能增加出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險[17]，故一般宜沖管。丹參川芎嗪注射液說明書修訂中要求添加，本品應(yīng)單獨使用，不得與其他藥品混合配伍使用。如確需聯(lián)合使用其他藥品時，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮與本品的間隔時間以及藥物相互作用等問題。本調(diào)研中有1 例發(fā)生藥品不良反應(yīng)，患者存在超適應(yīng)癥用藥，不良反應(yīng)為注射部位疼痛、皮膚發(fā)紅疑過敏反應(yīng)。有文獻(xiàn)報道[18]丹參川芎嗪注射液含多種蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、色素等大分子致敏物質(zhì)，入血后易刺激血管引起注射部位出現(xiàn)瘙癢、皮疹等過敏反應(yīng)。DRP6 發(fā)生39 次，其中重復(fù)用藥（22 次，占8.2%），超療程應(yīng)用（17 次，占6.3%）。對于重復(fù)用藥，表現(xiàn)為同時應(yīng)用兩種具有活血化瘀、改善微循環(huán)的藥物，如與銀杏葉提取物注射液、注射用血栓通等聯(lián)用?！吨兴幾⑸鋭?yīng)用指導(dǎo)原則》指出，聯(lián)用應(yīng)遵循功效互補(bǔ)或增效減毒的作用，對于功能相同或基本相同的藥物不宜疊加使用?！兜⒋ㄜ亨鹤⑸湟号R床應(yīng)用專家共識》指出其療程不超過14 d。有文獻(xiàn)報道[19]，丹參川芎嗪注射液不良反應(yīng)發(fā)生率與藥物使用時間有關(guān)。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格遵循藥品說明書和《丹參川芎嗪臨床應(yīng)用專家共識》用藥。

4 結(jié)語

本調(diào)研表明，在丹參川芎嗪注射液臨床應(yīng)用中存在較多DRPs，以用藥必要性和安全性問題多見。臨床藥師將發(fā)現(xiàn)的丹參川芎嗪注射液臨床應(yīng)用的DRPs 上報至醫(yī)務(wù)管理部門；與醫(yī)務(wù)管理人員深入相關(guān)臨床科室，與醫(yī)護(hù)人員及時溝通，進(jìn)行問題反饋，開展合理用藥培訓(xùn)；并利用合理用藥軟件進(jìn)行實時監(jiān)測，以提高該品用藥的必要性、安全性及有效性。