谷氨酰胺在重度燒傷中的應用研究進展

段海娥，王 馳，白瑞雪，楊躍輝

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院藥學部，沈陽110004

燒傷是造成重大死亡率和發(fā)病率的原因。嚴重燒傷是一種幾乎影響到每個器官系統(tǒng)的傷害，導致嚴重的并發(fā)癥甚至死亡。燒傷死亡的常見原因是膿毒癥、感染和多器官衰竭。燒傷會觸發(fā)機體產生嚴重的應激反應、全身炎癥反應、持續(xù)的高代謝和高分解代謝狀態(tài)，并伴有繼發(fā)性肌肉減少、多器官功能障礙、敗血癥，增加死亡風險，而熱損傷后的熱量不足、負氮平衡又與不良的臨床結果相關[1]。因此，營養(yǎng)治療已經成為燒傷治療的重要組成部分。其中，谷氨酰胺由于其獨特的作用機制引起廣泛關注。

谷氨酰胺是一種藥理營養(yǎng)素，在保護腸黏膜屏障功能、防止腸源性感染、酸堿平衡調節(jié)和抗應激反應等方面均具有重要意義。一方面，燒傷后谷氨酰胺迅速從血清和肌肉中消耗掉[2]。而研究證實，重癥患者血漿谷氨酰胺濃度過低與免疫功能下降[3]及死亡率增加有關[4]，另一方面，谷氨酰胺濃度過高也與較差的臨床結局有關[4]。研究證實，補充谷氨酰胺有利于燒傷患者的預后[5]。對燒傷患者的小型研究發(fā)現，補充谷氨酰胺可降低感染發(fā)生率、死亡率和縮短住院時間[2，6-9]。近幾年的一些薈萃分析也支持補充谷氨酰胺對重癥燒傷患者有益[10，11]。

1 谷氨酰胺的作用機制

谷氨酰胺是體內最豐富的非必需游離氨基酸，在正常生理狀態(tài)下，骨骼肌可以合成足夠的谷氨酰胺，是一種非必需氨基酸。谷氨酰胺在分解代謝疾病和應激狀態(tài)下，由于合成減少及需要量增加而成為條件必需氨基酸[12]。谷氨酰胺作用的分子機制包括：保護應激狀態(tài)下的組織代謝功能，減弱胰島素抵抗，保持肌肉質量；減弱腸屏障功能障礙；抗炎和免疫調節(jié)作用；對其他器官的保護功能[13]。

1.1 保護應激狀態(tài)下的組織代謝功能

燒傷引發(fā)機體代謝狀態(tài)改變在經歷短暫的衰退期后，機體呈現高代謝狀態(tài)，該狀態(tài)自傷后2～3 d 開始可持續(xù)數周甚至數月。這一階段的特征是代謝持續(xù)增加，分解代謝增強，體溫升高，氧氣和葡萄糖消耗增多，二氧化碳生成及葡萄糖生成增加，蛋白質及脂肪分解加劇和無效的底物循環(huán)[14]。燒傷后隨著血糖水平應激性升高，胰島素釋放量是平時的兩倍[15]，而血糖水平持續(xù)升高，胰島素抵抗持續(xù)性進展[16]。在脂肪代謝方面，燒傷后脂肪分解大量增加，游離脂肪酸和甘油三酯水平升高[17]，游離脂肪酸的增加又導致胰島素刺激的葡萄糖攝取減少[18]，葡萄糖轉運被抑制，從而誘導胰島素抵抗[19]。在蛋白質代謝方面，燒傷后來自骨骼肌的蛋白質/氨基酸是燒傷病人的主要能量來源，這導致肌肉蛋白大量消耗，沒有或只有少量代償性增加的肌肉蛋白合成，導致其肌肉量減少[14]，并且由于骨骼肌負責70%～80%的胰島素刺激的葡萄糖攝取，肌肉量的減少也會導致燒傷后持久的胰島素抵抗[20]。谷氨酰胺可以提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，同時還可以增加蛋白質合成，從而減少肌肉萎縮，保持肌肉質量[21，22]。

1.2 維持腸屏障功能

嚴重燒傷引起的應激反應，導致腸黏膜通透性增加，細菌和毒素移位，嚴重者甚至會引發(fā)腸源性感染，并進一步導致多器官功能衰竭[23]。谷氨酰胺是腸上皮細胞的主要能量來源，對腸上皮細胞的能量合成很重要，并且在維持腸黏膜完整性方面起著關鍵作用[24]。在實驗研究中發(fā)現，提供谷氨酰胺可以改善組織灌注，增加腸上皮細胞的能量生成，減少內質網應激，增加粘蛋白和腸三葉因子的合成[25]。嚴重燒傷后，添加谷氨酰胺有助于減少集合淋巴小結內細胞凋亡[26]。谷氨酰胺可以通過抑制燒傷應激產生的過度的炎癥反應，減少腸道損傷，維護著腸屏障功能[27]。

1.3 抗炎及免疫調節(jié)作用

嚴重燒傷可導致免疫抑制，而免疫抑制與中樞和外周免疫系統(tǒng)淋巴細胞凋亡的增加密切相關[28]。實驗數據顯示，燒傷后補充谷氨酰胺可提高嚴重燒傷大鼠血漿和組織谷氨酰胺濃度，上調熱休克蛋白90 的表達，同時減輕淋巴器官和淋巴細胞的凋亡，增強免疫功能，提高生存率[29]。

1.4 器官保護功能

煙霧吸入傷害是火災致死的主要原因[30]。谷氨酰胺可以保護大鼠免受煙霧誘導的肺損傷，其機制包括谷氨酰胺能減輕肺組織病理學改變，改善肺氧合，減輕肺水腫。谷氨酰胺可減輕煙霧誘導的過量膠原沉積和肺部炎癥反應，進一步抑制NF-κB 的活性，增強肺組織中熱休克蛋白的表達[31]。

嚴重燒傷后，局部心肌血流明顯減少，心肌ATP 合成也明顯下降[32]。心肌細胞缺血/缺氧及能量代謝不足可導致心肌功能障礙，而谷氨酰胺治療可減少與缺血/再灌注損傷有關的心肌損傷，補充谷氨酰胺可以改善能量代謝，促進心肌細胞中ATP 和谷胱甘肽的合成，從而保護燒傷后心肌的結構和功能[33]。

2 谷氨酰胺應用的循證醫(yī)學證據

對于重癥患者，谷氨酰胺曾經被作為條件必需氨基酸推薦應用。但是2013 年后的一些隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究和薈萃分析顯示，谷氨酰胺與重癥患者不良結局可能有關，提示在危重患者中常規(guī)補充谷氨酰胺可能產生有害影響，不推薦谷氨酰胺用于所有ICU 患者[34-36]。有薈萃分析顯示，通過胃腸外途徑補充谷氨酰胺給藥降低ICU 患者的死亡率，改善ICU 患者的預后[37]，提示通過胃腸外營養(yǎng)途徑給予谷氨酰胺是安全的[38]。

對于重度燒傷患者，一些單中心小型RCT 研究顯示了谷氨酰胺的益處，如表1 所示，但對谷氨酰胺的劑量、給藥途徑、治療時間和適用人群缺乏統(tǒng)一認識。

表1 隨機對照試驗列表

2001 年Wischmeyer PE 等[2]對26 位嚴重燒傷(總體表燒傷面積25%～90%)的患者進行RCT 研究，在燒傷重癥監(jiān)護室期間，所有患者采用相同營養(yǎng)處方，同時靜脈給予谷氨酰胺與等氮量氨基酸作為對照，谷氨酰胺劑量為0.57 g·kg-1·d-1，結果谷氨酰胺組革蘭陰性菌血癥較對照組顯著降低（8% vs 43%；P＜0.04），血清轉鐵蛋白（P＜0.01）和前白蛋白（P＜0.04）明顯改善，C 反應蛋白明顯降低（P＜0.01），平均陽性血培養(yǎng)數、抗生素使用量和死亡率也有所下降，但沒有達到統(tǒng)計學意義。這就提示，補充谷氨酰胺能降低整體炎癥指標，改善營養(yǎng)狀態(tài)。

2003 年Garrel D 等[7]的RCT 研究納入41 例嚴重燒傷的患者（總體表燒傷面積20%～80%）。患者被隨機分配接受大劑量谷氨酰胺（每4 小時4.3 g，每天26 g）與等氮量氨基酸的腸內營養(yǎng)作為對照。研究發(fā)現，對照組血液感染較谷氨酰胺組升高3 倍（4.3 vs 1.2；P＜0.05），谷氨酰胺組銅綠假單胞菌檢出率降低（0 vs 6；P＜0.05），死亡率下降（0 vs 8；P＜0.01）。提示在成人燒傷患者中，腸內補充谷氨酰胺可減少3 倍的血液感染，可預防銅綠假單胞菌血癥，并可能降低死亡率。

2003 年Zhou YP 等[8]的RCT 研究共納入40 名嚴重燒傷的患者（總體表燒傷面積在50%～80%，Ⅲ度燒傷面積在20%～40%），隨機腸內給予富含谷氨酰胺的腸內營養(yǎng)與等氮量氨基酸的標準腸內制劑作為對照，谷氨酰胺劑量為0.35 g·kg-1·d-1，結果顯示，燒傷一天后實驗組和對照組血漿谷氨酰胺濃度均降低，約為300 μmol·L-1；對照組血漿谷氨酰胺水平持續(xù)偏低[（399±40）μmol·L-1]，而谷氨酰胺組逐漸趨于正常，為[（591±74）μmol·L-1；P=0.048]。谷氨酰胺組較對照組住院時間縮短[（67±4）天vs（73±6）天；P=0.026]，燒傷后30 天的傷口愈合率增加（86%±2% vs 72%±3%；P=0.041），并且谷氨酰胺組總體住院費用降低[（62794±6178）元vs（68996±8620）元；P=0.031]。

2005 年Peng X 等[6]的RCT 研究納入了48 例重度燒傷患者(總燒傷面積30%～75%，Ⅲ度燒傷面積20%～58%)，治療組給予0.5 g·kg-1·d-1谷氨酰胺，對照組給予等氮安慰劑，采取口服或管飼途徑給藥。結果14 天后顯示，谷氨酰胺組血漿谷氨酰胺濃度明顯高于對照組[（607.8±147.25）mmol·L-1vs（447.63±132.38）mmol·L-1；P＜0.01]；血漿前白蛋白和轉鐵蛋白明顯高于對照組（P＜0.01）；但是總蛋白和白蛋白濃度與對照組比較無明顯變化（P＞0.05）。并且谷氨酰胺組住院時間減少[（46.59±12.98）天vs（55.68±17.36）天；P＜0.05]。這表明口服或管飼補充谷氨酰胺顆?？山档凸劝滨０泛慕叱潭?，促進蛋白質合成，抑制蛋白質分解，促進愈合和減少住院時間。

2009 年，Pattanshetti VM 等[9]將30 例燒傷患者隨機分為實驗、對照兩組，患者隨機通過鼻腸管途徑接受包含谷氨酰胺或等氮的不含谷氨酰胺腸內營養(yǎng)，谷氨酰胺劑量為0.5 g·kg-1·d-1，直到燒傷創(chuàng)面完全愈合。記錄血液培養(yǎng)陽性率、創(chuàng)面培養(yǎng)陽性率、白細胞總數、住院天數和死亡率。結果表明，與對照組相比，谷氨酰胺組的血培養(yǎng)陽性率（0.20±0.41 vs 0.73±0.96；P=0.065）大大降低，創(chuàng)面培養(yǎng)陽性率顯著降低（1.00±1.25 vs 3.53±2.47；P=0.001），住院天數顯著減少[（22.73±9.13）天vs（39.73±18.27）天；P=0.003]，創(chuàng)面愈合率較好。這表明成人燒傷患者補充腸內谷氨酰胺可以減輕傳染病的發(fā)病率并減少住院時間[9]。

近年薈萃分析證明，谷氨酰胺對嚴重燒傷患者有益，減少感染性并發(fā)癥（主要是革蘭陰性感染）和死亡率[10，11]。2013年，Lin JJ 等[10]在對4 個RCT（n=155）進行薈萃分析后發(fā)現，谷氨酰胺可降低革蘭陰性菌血癥的發(fā)病率（OR：0.27，95%CI：0.08～0.92；P=0.04）和醫(yī)院死亡率（OR：0.13，95%CI：0.03～0.51；P=0.004）。2015 年，Van Zanten AR 等[11]的薈萃分析中由燒傷亞組的數據顯示，腸內給予谷氨酰胺可降低死亡率，[2（3.6%）of 56 vs 14（23.7%）of 59]：P=0.010；RR：0.19，95%CI：0.06～0.67；P=0.010，并顯著縮短住院時間（WMD：9.16，95%CI：（-15.06）～（-3.26）；P=0.002），顯示腸內給予谷氨酰胺對燒傷患者可能有臨床益處。目前，Heyland DK 等[39]正在進行腸內谷氨酸可最大限度地減少熱損傷的隨機試驗（RE-ENERGIZE，NCT00985205），這是一個雙盲、多中心、大型RCT 試驗，將納入2700 名使用腸內谷氨酰胺（0.5 g·kg-1·d-1）與安慰劑治療的危重燒傷患者。這項RCT 正在加拿大、美國、歐洲和拉丁美洲的60 多個燒傷治療中心進行，其主要目標是評估醫(yī)院的存活率；其次是由革蘭陰性桿菌引起的院內菌血癥的發(fā)生率、ICU 和住院時間，以及燒傷后的生活質量。試驗結果預計將于2021 年公布，無論結果為陰性還是陽性，都將對燒傷的治療產生巨大的指導意義[39]。

3 相關指南推薦

有關燒傷營養(yǎng)支持的指南見表2；未查及其他燒傷營養(yǎng)支持的指南。

表2 燒傷營養(yǎng)相關指南

2019 年歐洲腸外腸內營養(yǎng)學會（European Society for Parenteral and Enteral Nutrition，ESPEN）重癥患者營養(yǎng)指南推薦，在燒傷＞20%體表面積的患者中，一旦開始使用腸內營養(yǎng)，應立即腸道內給予額外劑量谷氨酰胺（0.3～0.5 g·kg-1·d-1）10～15 天[40]。2013 年ESPEN 嚴重燒傷患者營養(yǎng)治療中建議考慮補充谷氨酰胺（或鳥氨酸-酮戊二酸）[41]。2006 年ESPEN重癥患者腸內營養(yǎng)指南建議，對于燒傷和嚴重創(chuàng)傷患者，標準腸內配方中應添加谷氨酰胺[42]。2007 年中國腸內腸外營養(yǎng)學會（China Society for Parenteral and Enteral Nutrition，CSPEN）在《成人燒傷與臨床營養(yǎng)支持指南》推薦，由于谷氨酰胺在嚴重燒傷患者血漿中的含量明顯下降，嚴重燒傷患者不管腸內還是腸外補充谷氨酰胺都可能有益[43]。

4 小 結

谷氨酰胺可以通過減輕胰島素抵抗，減少蛋白質分解，維持腸道屏障功能，調節(jié)免疫等機制對重度燒傷患者產生有益影響。幾項薈萃分析和一些單中心的小型RCT 研究證實，補充谷氨酰胺對于重度燒傷病人有益；但在劑量、給藥途徑和給藥時間、研究對象等方面存在某些爭議。雖然大部分“指南”建議補充谷氨酰胺，但這些建議的證據質量較低，需要更多的證據加以佐證。RE-ENERGIZE 試驗是關于谷氨酰胺在燒傷中的作用的第一個國際多中心大型RCT 研究，其結果會對谷氨酰胺在燒傷患者中的應用具有指導意義。