以降鈣素原水平指導(dǎo)慢阻肺急性加重患者抗感染治療的研究*

李 祥，藍(lán)曉紅，雷文婧，陳 穎，許 銳，陳曙東，臧菊香，周永剛**

東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院秦淮醫(yī)療區(qū) 1 藥學(xué)科；2 神經(jīng)內(nèi)科，南京210002

慢性阻塞性肺疾病 （COPD） 急性加重（AECOPD） 最常見誘因是呼吸道感染，78%的患者有明確的病毒或細(xì)菌感染依據(jù)[1]，其它非感染性誘因包括吸煙、空氣污染、吸入過敏原、外科手術(shù)、應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥物、氣胸、胸腔積液、充血性心力衰竭、心律不齊以及肺栓塞等。在眾多的誘因中，如何鑒別細(xì)菌感染，目前臨床主要依據(jù)《AECOPD 診治專家共識(shí)（2014 年修訂版）》以感染相關(guān)的臨床癥狀為主的識(shí)別方法。而相關(guān)研究顯示[2]，血清降鈣素原（PCT）是廣泛認(rèn)可且應(yīng)用的一種高效炎癥標(biāo)志物，較傳統(tǒng)的白細(xì)胞（WBC）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）具有更高的敏感性和特異性[3]。本文通過PCT 水平與“共識(shí)”推薦的癥狀評(píng)估方法為主導(dǎo)的抗感染治療策略的比較，旨在為臨床AECOPD 患者合理使用抗菌藥物提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)

（1）既往確診為COPD，入院最近一次肺功能分級(jí)為中～重度患者；（2）符合COPD 急性加重的表現(xiàn)（以呼吸道癥狀加重為特征的臨床事件，其癥狀變化程度超過日常變化范圍）；（3） 排除近期胸部手術(shù)、甲狀腺髓樣細(xì)胞癌、其他呼吸系統(tǒng)疾病及心源性呼吸困難的患者。

1.2 一般資料

選取2016 年7 月～2019 年6 月因AECOPD 住院治療的患者113 例。經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，且入選患者已簽署知情同意書。

將113 例患者按就診順序編號(hào)，并根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（專家共識(shí)[1]指導(dǎo)組）60 例和治療組（PCT 水平指導(dǎo)組）53 例。兩組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、近期肺功能分級(jí)（主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為第1 秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比，即FEV1 占預(yù)計(jì)值%）等基本資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 患者一般情況比較

1.3 治療方案

對(duì)照組根據(jù)《AECOPD 診治專家共識(shí)》推薦，符合以下三點(diǎn)之一，即采用相應(yīng)的抗菌藥物治療：①在AECOPD 時(shí)，以下3 種癥狀同時(shí)出現(xiàn)：呼吸困難加重、痰量增加、痰液變膿性；②患者僅出現(xiàn)以上3種癥狀中的2 種、但包括痰液變膿性這一癥狀；③嚴(yán)重的急性加重，需要有創(chuàng)或無創(chuàng)機(jī)械通氣[2]。臨床癥狀穩(wěn)定72 h 后停用抗菌藥物。

治療組根據(jù)PCT 不同水平啟動(dòng)抗感染治療，PCT≥0.25 μg·L-1，行經(jīng)驗(yàn)性抗感染；入院PCT＜0.10 μg·L-1，不給予抗菌藥物；患者發(fā)病時(shí)間＜6 h 時(shí)PCT＜0.10 μg·L-1或入院時(shí)發(fā)病時(shí)間未明，PCT＜0.25 μg·L-1患者，予以觀察，次日續(xù)測(cè)PCT，若PCT≥0.25 μg·L-1，行抗感染。治療組患者分別于治療開始后第1、4、7、10 天檢測(cè)血清PCT 濃度。對(duì)于入院時(shí)已經(jīng)應(yīng)用抗菌藥物的患者，PCT＜0.25 μg·L-1時(shí)停用已經(jīng)使用的抗菌藥物；其他患者與基線值比較，PCT 質(zhì)量濃度下降＞80%，停用抗菌藥物[4]。

1.4 觀察指標(biāo)

以抗菌藥物使用率、抗菌藥物使用時(shí)間、住院時(shí)間作為觀察指標(biāo)。

1.5 血清PCT 測(cè)定

空腹采取靜脈血3mL，3000r·min-1離心10 min，分離血清，立即用雙向側(cè)流免疫法測(cè)定，儀器為Relia 降鈣素原監(jiān)測(cè)儀（深圳瑞萊生物工程公司），嚴(yán)格按操作規(guī)程操作。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療情況

對(duì)照組60 例中未使用抗菌藥物7 例，使用抗菌藥物53 例，其中抗菌藥物使用時(shí)間≥14 d 的4例（1 例住院期間并發(fā)心衰，3 例動(dòng)脈血?dú)夥治鍪劲蛐秃羲ィ?，具體使用時(shí)間分別為14、16、17、21 d。治療組未使用抗菌藥物11 例，全程監(jiān)測(cè)PCT 均＜0.10 μg·L-1；使用抗菌藥物42 例（入院時(shí)血清PCT≥0.25 μg·L-1共27 例，PCT＜0.25 μg·L-1共26 例，次日續(xù)測(cè)PCT≥0.25 μg·L-1共15 例），其中抗菌藥物使用時(shí)間≥14 d 的5 例（1 例住院期間并發(fā)心衰、3例動(dòng)脈血?dú)夥治鍪劲蛐秃羲ァ? 例出現(xiàn)膿毒血癥），具體使用時(shí)間分別為15、15、17、19、26 d。見表2。

兩組均根據(jù)臨床癥狀予以相同常規(guī)治療，包括吸氧（控制性氧療1～2 L·min-1）、靜脈化痰（氨溴索/溴己新）、口服止咳（棕色合劑/蘇黃止咳膠囊）、吸入擴(kuò)充支氣管（沙丁胺醇/特布他林+異丙托溴胺+布地奈德/倍氯米松霧化吸入）、口服/靜脈抗炎（潑尼松/潑尼松龍/甲潑尼龍）等。

2.2 兩組抗菌藥物使用率、抗菌藥物平均使用時(shí)間、平均住院時(shí)間比較

表2 兩組抗菌藥物使用時(shí)間

治療組抗菌藥物使用率、抗菌藥物平均使用時(shí)間、平均住院時(shí)間均較對(duì)照組顯著降低（P＜0.05），見表3。

表3 兩組抗菌藥物使用率、抗菌藥物平均使用時(shí)間、平均住院時(shí)間比較

3 討論

感染是AECOPD 的重要誘因之一[5]。長期以來，國內(nèi)對(duì)AECOPD 患者抗菌藥物的使用率高達(dá)70%～85%[6]，多為經(jīng)驗(yàn)性用藥，且治療周期長，極大增加了細(xì)菌耐藥及二重感染的風(fēng)險(xiǎn)。在倡導(dǎo)合理使用抗菌藥物、延緩細(xì)菌耐藥的背景下，傳統(tǒng)的給藥策略面臨著挑戰(zhàn)。一般的感染鑒別方法，應(yīng)用于AECOPD患者存在較大弊端。主要原因：①患者多為老年人，機(jī)體反應(yīng)能力較差，常伴免疫功能低下，在急性加重期即使存在細(xì)菌感染，其體溫、血象等感染相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化也不明顯；②COPD 作為慢性支氣管炎發(fā)展到一定階段的產(chǎn)物，影像學(xué)對(duì)于陳舊感染病灶和新發(fā)感染病灶的甄別特異性不強(qiáng)；③細(xì)菌培養(yǎng)因其較低的檢出率和較長的檢測(cè)時(shí)限，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床的實(shí)際需要，經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療是實(shí)際工作的常態(tài)。

因此，目前《AECOPD 診治專家共識(shí)（2014 年修訂版）》 推薦基于癥狀為導(dǎo)向的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療策略，在一定程度上提升了抗菌藥物合理使用水平；但呼吸困難、咳嗽等癥狀并不是感染的特異性癥狀，用于此類患者感染的判斷可能存在一定偏差。探尋敏感標(biāo)志物，對(duì)于AECOPD 誘因的早期鑒別、指導(dǎo)臨床合理用藥具有重要意義。

PCT 是降鈣素前肽糖蛋白，是在發(fā)生細(xì)菌感染時(shí)釋放到血液的可溶性蛋白質(zhì)[7]。正常狀態(tài)下PCT在血清中的濃度較低，約為0.1 μg·L-1，機(jī)體發(fā)生細(xì)菌感染2～3 h 后PCT 即可開始升高，6～12 h 可達(dá)到峰值[8-12]，且明顯高于病毒、非典型病原體（軍團(tuán)菌除外）和結(jié)核菌導(dǎo)致的感染[13]。Shimetani N 等[14]在PCT和CRP 判斷細(xì)菌感染的研究中發(fā)現(xiàn)，PCT 是敏感性、特異性最佳的標(biāo)志物，在早期診斷、判斷預(yù)后等方面優(yōu)于CRP。同時(shí)PCT 的血清濃度可能與微生物入侵的嚴(yán)重程度相關(guān)，目前已被作為細(xì)菌感染疾病的早期診斷、嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)、預(yù)后判斷和指導(dǎo)抗菌藥物應(yīng)用的重要指標(biāo)[15]。

考慮到PCT 血清濃度與細(xì)菌感染發(fā)生的關(guān)系，本研究在入組時(shí)，對(duì)于發(fā)病時(shí)間＜6h 內(nèi)PCT＜0.10μg·L-1的患者次日予以監(jiān)測(cè)。結(jié)果顯示，有15 例住院第二天血清PCT 水平≥0.25 μg·L-1。因此，在起病初期以及在住院期間病情發(fā)生變化時(shí)，應(yīng)予持續(xù)監(jiān)測(cè)PCT，以免耽誤感染的治療。

在PCT 判斷細(xì)菌感染的折點(diǎn)選取上，主要綜合以下研究結(jié)果。在呼吸系統(tǒng)感染中，PCT＜0.25 μg·L-1的患者中細(xì)菌感染的可能性較低[4]。劉盛盛等[16]研究顯示：PCT≥0.25 μg·L-1開始抗感染治療，PCT 組比常規(guī)組抗菌藥物使用率降低19.8%，PCT 組抗菌藥物使用時(shí)間、住院費(fèi)用均明顯低于常規(guī)組（P＜0.05）。因此，本研究以血清PCT≥0.25 μg·L-1為抗菌藥物是否使用的判斷折點(diǎn)。在排除其它可能導(dǎo)致血清PCT 升高的因素之后（如外科手術(shù)和創(chuàng)傷、器官移植、腎功能不全、腫瘤、血液病、自身免疫性疾病、胰腺炎等[4]），本次研究顯示：治療組與對(duì)照組比較，抗菌藥物使用率無顯著性差異（P＞0.05），因此，臨床可借鑒“共識(shí)”推薦的對(duì)于感染經(jīng)驗(yàn)性判斷來把握初始抗感染的適應(yīng)證，臨床實(shí)際可操作性強(qiáng)，這對(duì)于一部分感染病情危重患者的即刻治療具有重要意義。

在指導(dǎo)抗菌藥物使用療程方面，感染控制后PCT會(huì)很快降至正常，是停用抗菌藥物的參考指標(biāo)[17]。本研究采用住院期間持續(xù)監(jiān)測(cè)的方式，對(duì)于入院時(shí)已經(jīng)服用抗菌藥物的患者，PCT＜0.25 μg·L-1時(shí)停用已經(jīng)使用的抗菌藥物；其他患者與基線值比較，PCT 質(zhì)量濃度下降＞80%，停用抗菌藥物[4]。本研究顯示，治療組抗菌藥物平均使用時(shí)間、平均住院時(shí)間均較對(duì)照組顯著降低（P＜0.05），與簡榕等[18]根據(jù)血清PCT水平進(jìn)行AECOPD 的抗菌藥物管理時(shí)、可縮短抗菌藥物使用時(shí)間的結(jié)論一致；在平均住院時(shí)間比較上，與馬麗等[19]的研究結(jié)論相一致。

還有研究顯示，革蘭陰性菌（G-）感染患者血清PCT 水平顯著高于革蘭陽性菌（G+）感染，可能與G-菌在誘導(dǎo)全身性炎癥反應(yīng)時(shí)，可同時(shí)誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放，而后者又是PCT 產(chǎn)生的刺激因子相關(guān)[20，21]。近來國內(nèi)一項(xiàng)大型多中心研究也顯示，在884 例AECOPD 患者中，有331 例從痰液培養(yǎng)獲得細(xì)菌124株（37.4%），其中78.8%為G-，最為常見的是銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌，其次為流感嗜血桿菌；15%為G+[2]。本研究表明，治療組PCT≥0.25 μg·L-1患者G-菌檢出率為79.2%（42/53），與上述研究結(jié)論相似。因此，在經(jīng)驗(yàn)性抗感染藥物選擇上宜側(cè)重于抗G-藥物。

本研究主要以中、重度AECOPD 患者作為研究對(duì)象，綜合以上結(jié)論顯示：PCT 水平可用于指導(dǎo)中、重度AECOPD 患者抗感染治療，特別是在抗感染治療療程的把握上，具有較強(qiáng)優(yōu)勢(shì)；但此結(jié)論是否適用于輕度以及極重度AECOPD 患者，需要進(jìn)一步研究。