中藥配方顆粒臨床等效性研究現(xiàn)狀探析

李泓樂(lè)，譚文紅

(1.昆明醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院暨云南省天然藥物藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 昆明 650500；2.云南中醫(yī)藥大學(xué) 民族醫(yī)藥學(xué)院，云南 昆明 650500)

國(guó)內(nèi)自20世紀(jì)20年代起就有了將傳統(tǒng)中藥飲片分煎配方使用的研究和嘗試[1-4]。從生產(chǎn)工藝角度看，以單味飲片規(guī)范化煎煮的標(biāo)準(zhǔn)湯劑作為對(duì)照制成的配方顆粒缺少共煎對(duì)照[5]，并不能反映配方顆粒與傳統(tǒng)飲片的等效性。其臨床研究應(yīng)以具體方劑為對(duì)比，考察各類(lèi)方劑是否適合使用配方顆粒，是否有方劑分煎與合煎的療效和安全性差異，以此界定配方顆粒的適用范圍，指導(dǎo)臨床用藥[6]。結(jié)合中藥飲片相關(guān)法律、法規(guī)和政策文件，以“配方顆?！薄癕eta分析”“類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”“獨(dú)活寄生湯”等為關(guān)鍵詞，檢索分析20世紀(jì)80年代至今的配方顆粒臨床等效性相關(guān)文獻(xiàn)。檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)包括CNKI、萬(wàn)方、維普、超星、百鏈、SCI-HUB、PubMed等。

1 臨床等效性研究現(xiàn)狀

1.1 支持配方顆粒與傳統(tǒng)飲片等效的證據(jù)

4篇Meta分析[7-10]均得出配方顆粒臨床療效優(yōu)于傳統(tǒng)飲片的結(jié)論，然而其作者均認(rèn)為多數(shù)供研究的文獻(xiàn)質(zhì)量較低，影響了結(jié)論的可靠性，Meta分析還需要更多高質(zhì)量證據(jù)。詳見(jiàn)表1。

表1 現(xiàn)有的配方顆粒與傳統(tǒng)飲片Meta分析研究比較

以獨(dú)活寄生湯方治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究為例，配方顆粒和傳統(tǒng)中藥飲片湯劑治療的效果基本相當(dāng)或接近[6，15-20]。部分文獻(xiàn)不僅采用了諸如《類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇納入研究的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，而且參照了《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，納入的患者均辨證為寒濕痹阻證[15-16，18-20]，一律采用獨(dú)活寄生湯治療，符合中醫(yī)藥理論。然而，有3篇沒(méi)有辨證選擇(或沒(méi)有提及辨證選擇)納入研究的患者[6，17，19]。詳見(jiàn)表2。

1.2 不支持配方顆粒與傳統(tǒng)飲片等效的證據(jù)

石膏和知母[24]、生脈散[25]、四逆湯[25]、灌腸方[26]、黃連解毒湯[27-28]等方劑和藥對(duì)，其單煎(分煎)與合煎(共煎)的療效差異明顯，宜應(yīng)用傳統(tǒng)飲片，以保證療效。四逆湯的分煎與合煎安全性差異明顯[25]，提示對(duì)于含毒性飲片的方劑來(lái)說(shuō)，以配方顆粒應(yīng)用要有確切證據(jù)，以保證用藥安全性。

表2 以獨(dú)活寄生湯治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為例進(jìn)行配方顆粒與傳統(tǒng)飲片療效對(duì)比

3篇Meta分析[21-23]均得出獨(dú)活寄生湯(傳統(tǒng)湯劑，聯(lián)合西藥或不聯(lián)合)治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性較好的結(jié)論，然而其作者均認(rèn)為納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量較低，影響了結(jié)論的可靠性，還需要更多高質(zhì)量臨床療效研究證據(jù)。見(jiàn)表3。

表3 獨(dú)活寄生湯(傳統(tǒng)湯劑)治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的Meta分析證據(jù)[21-23]

2 存在問(wèn)題

2.1 配方顆粒的臨床研究不規(guī)范，部分研究忽略了中醫(yī)藥理論

目前，配方顆粒在中醫(yī)臨床的應(yīng)用已相當(dāng)廣泛，除去政策允許的二級(jí)及以上中醫(yī)院試用之外，鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院、中醫(yī)館、診所等機(jī)構(gòu)均在大規(guī)模應(yīng)用配方顆粒。配方顆粒的價(jià)格往往是傳統(tǒng)飲片的2～3倍，導(dǎo)致試點(diǎn)企業(yè)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)共同逐利，處于試用期的配方顆粒實(shí)際上已經(jīng)在試點(diǎn)范圍之外銷(xiāo)售和使用，其臨床等效性評(píng)價(jià)以及安全性考察迫在眉睫。

目前，《中藥配方顆粒臨床研究的技術(shù)要求》尚未出臺(tái)，部分配方顆粒的臨床研究參照的標(biāo)準(zhǔn)是《中藥新藥臨床研究一般原則》，該標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的是固定方劑對(duì)于適宜證候的療效和安全性研究，并不適合傳統(tǒng)飲片和配方顆粒。已有的臨床研究被認(rèn)為不夠規(guī)范，一方面是沒(méi)有應(yīng)用隨機(jī)化和盲法，一方面是未提及隨機(jī)化和盲法的實(shí)施方法，導(dǎo)致大量臨床研究不能被系統(tǒng)化，《中藥配方顆粒臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》的制定缺乏依據(jù)。然而，配方顆粒臨床研究的主要問(wèn)題是中醫(yī)藥理論的缺失，部分研究沒(méi)有辨證選擇(或沒(méi)有提及辨證選擇)納入研究的患者，可能導(dǎo)致本可以避免的不良反應(yīng)的發(fā)生，影響療效和臨床研究結(jié)果。

2.2 配方顆粒的臨床應(yīng)用欠規(guī)范

中藥配方顆粒應(yīng)作為傳統(tǒng)中藥飲片的補(bǔ)充，而不是替代，并不是所有方劑和藥對(duì)都可以作為配方顆粒應(yīng)用。然而，近19年的試點(diǎn)期間，《中藥配方顆粒臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》遲遲沒(méi)有出臺(tái)，臨床中醫(yī)師用藥沒(méi)有依據(jù)，難以判斷哪些方劑和藥對(duì)不適合應(yīng)用配方顆粒，這在一定程度上增加了用藥風(fēng)險(xiǎn)，難以保證患者用藥的療效和安全性。

3 討論

3.1 規(guī)范配方顆粒臨床研究，貫徹中醫(yī)藥理論，建立適合配方顆粒(中藥飲片)的臨床評(píng)價(jià)體系

對(duì)配方顆粒和傳統(tǒng)飲片湯劑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)和臨床應(yīng)用應(yīng)以中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)為根本。除了應(yīng)用隨機(jī)化、盲法、多中心臨床試驗(yàn)等規(guī)范、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑u(píng)價(jià)方法、參照西醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，最主要的是按照中醫(yī)疾病與證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證選擇研究的患者，以保證研究結(jié)果的科學(xué)性。在臨床評(píng)價(jià)、臨床應(yīng)用等方方面面貫徹中醫(yī)藥理論，才是守正。對(duì)于已有的臨床證據(jù)，即使沒(méi)有按照隨機(jī)化和盲法原則，也應(yīng)認(rèn)為有參考價(jià)值。鑒于中醫(yī)藥理論下的患者個(gè)體的體質(zhì)特異性和證候多樣性是不能被忽略的，隨機(jī)化往往難以實(shí)施，固定處方往往不能適應(yīng)每個(gè)患者。因此，同時(shí)滿足現(xiàn)代臨床研究原則和中醫(yī)藥理論是不現(xiàn)實(shí)的，傳統(tǒng)飲片和配方顆粒的臨床研究應(yīng)當(dāng)有其獨(dú)立的體系，發(fā)揮中醫(yī)藥辨證、個(gè)性化施治的優(yōu)勢(shì)。

3.2 研究《中藥配方顆粒臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，確定配方顆粒適用范圍

建議主管部門(mén)盡快出臺(tái)《中藥配方顆粒臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，盡早規(guī)范臨床用藥。對(duì)于臨床有效性和安全性證據(jù)不足的方劑和藥對(duì)，應(yīng)規(guī)定暫不允許以配方顆粒應(yīng)用，依舊使用傳統(tǒng)飲片配方。有學(xué)者提出研究基礎(chǔ)方劑顆粒與配方顆粒配合使用，可以彌補(bǔ)配方顆粒共煎缺失的不足。然而，基礎(chǔ)方劑只能加味，做不到減味，無(wú)法體現(xiàn)飲片的靈活加減。基礎(chǔ)藥對(duì)顆粒比基礎(chǔ)方劑顆粒更有優(yōu)勢(shì)，如石膏和知母的共煎藥對(duì)方便靈活加減，保持了共煎的療效優(yōu)勢(shì)，更有應(yīng)用前景。對(duì)于不宜分煎的方劑和藥對(duì)，應(yīng)當(dāng)納入非配方顆粒適用的方劑和藥對(duì)目錄中。在適用范圍內(nèi)使用配方顆粒，保證療效和安全性，才能促進(jìn)其健康持續(xù)發(fā)展。