益氣養(yǎng)陰湯治療糖尿病腎病氣陰兩虛夾瘀證的療效及對尿KIM-1、IGF-1、IGF-2指標(biāo)的影響

洪 艷，張晉鋒

(荊門市中醫(yī)醫(yī)院 內(nèi)分泌科，湖北 荊門 448000)

糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN)又稱為糖尿病性腎小球硬化癥，是糖尿病慢性微血管并發(fā)癥中最為嚴重的并發(fā)癥。目前我國的糖尿病患者有20%～40%合并有糖尿病腎病，已成為終末期腎臟病的主要病因[1-2]。DN病因主要包括遺傳、腎臟血流動力學(xué)異常、血管活性物質(zhì)代謝異常、高血壓及高血糖造成的代謝異常五大因素，具體表現(xiàn)為水腫、高血壓、蛋白尿、腎小球濾過率降低等，進而發(fā)展為腎衰尿毒癥階段，最終導(dǎo)致多系統(tǒng)損害，嚴重威脅患者的生命安全[3]。有研究表明，IGF-1、IGF-2水平異常增高是導(dǎo)致DN的重要因素之一，而尿KIM-1屬于急性腎小管損傷標(biāo)記物，可有效反映腎臟的損傷情況[4-5]。常規(guī)治療中，多采用保守治療，但效果欠佳。中醫(yī)學(xué)將糖尿病腎病歸于“消渴病腎病”范疇，認為其發(fā)病為飲食失調(diào)、情志失常、外感六淫所致，并以腎為中心，逐漸累及五臟六腑，發(fā)為氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻，故中醫(yī)治療糖尿病腎病氣陰兩虛夾瘀證時應(yīng)采用活血通經(jīng)、補氣益腎的治則[6]。近年來，荊門市中醫(yī)醫(yī)院結(jié)合以往經(jīng)驗，采用以黃芪、地龍、山藥等制成的益氣養(yǎng)陰湯對糖尿病腎病氣陰兩虛夾瘀證患者進行治療，旨在探討益氣養(yǎng)陰湯治療糖尿病腎病氣陰兩虛夾瘀證的療效及對尿KIM-1、IGF-1、IGF-2水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月-2018年12月我院接診的82例糖尿病腎病患者，均合并氣陰兩虛夾瘀證。按隨機數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組各41例。其中觀察組男29例、女12例，年齡(52.25±6.05)歲，體質(zhì)量指數(shù)(23.76±4.03)，病程(76.31±18.06)個月；對照組男31例、女10例，年齡(51.97±6.11)歲，體質(zhì)量指數(shù)(23.95±4.01)，病程(75.88±18.64)個月。兩組基線資料無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①按照《2014年版中國糖尿病腎病防治專家共識》[7]，根據(jù)患者的疾病史、24 h尿蛋白定量及蛋白排泄率進行確診，患者屬于糖尿病腎病微量白蛋白期，即Ⅲ期：尿微量白蛋白排泄率20～200 μg/min，24 h尿蛋白定量低于5 g等；②經(jīng)中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中關(guān)于消渴病和氣陰兩虛夾瘀證的標(biāo)準(zhǔn)，氣陰兩虛即患者有倦怠乏力、氣短懶言、五心煩熱、渴不喜飲、溲赤便秘、舌質(zhì)淡且顯齒痕等癥狀，血瘀證即有胸口悶痛、面色晦暗、肢體具有刺痛感、舌呈暗紅、舌苔少苔或薄白等癥狀；③患者及家屬均簽署知情同意書[8]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①糖尿病病程較短，腎功能在短時間內(nèi)迅速惡化；②單純出現(xiàn)蛋白尿伴血尿或者腎源性血尿；③患者處于哺乳期或妊娠期；④合并嚴重的心、腦血管疾??；⑤原發(fā)性心力衰竭、腎炎、腎衰竭等非糖尿病腎病引起的尿微量白蛋白增多的患者。

1.4 治療方法

對照組患者在治療前給予糖尿病健康宣教，實行飲食控制，采取低鹽低脂優(yōu)質(zhì)低蛋白糖尿病飲食餐，并給予口服藥或應(yīng)用胰島素治療。控制目標(biāo)為：空腹血糖<7.2 mmol/L；餐后2 h血糖<10 mmol/L；HbA1c<7.0%；若合并高血壓則給予鹽酸貝那普利片進行降壓治療，血壓控制在130/80 mmHg，并控制穩(wěn)定。

觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上采用益氣養(yǎng)陰湯進行治療，藥方：桂枝6 g，黃芪30 g，地龍10 g，山藥30 g，三七10 g，枸杞15 g，丹參15 g，生地黃15 g，當(dāng)歸15 g，麥冬15 g，葛根15 g。用藥期間，可根據(jù)具體癥狀進行加減用藥，若陰虛內(nèi)熱嚴重，可增加黃柏和知母各15 g；若發(fā)生盜汗，可增加麻黃根15 g、浮小麥25 g；若呈浮腫，則加澤蘭、大腹皮各15 g等。將處方藥物1劑/d煎兩次，直至藥汁為150 mL，將兩煎混合，每日早晚餐后半小時服用，持續(xù)12周。

1.5 觀察指標(biāo)及療效判定

治療后，對兩組患者的療效按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進行判定，分為顯效、有效、無效[7]。分別于治療前后對患者血糖、胰島素及腎功能進行測評，血糖測評指標(biāo)主要為糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)，胰島素檢測指標(biāo)為空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)及β細胞胰島素分泌功能(HOMA-β)水平，腎功能檢測指標(biāo)為24 h尿蛋白、尿β2微球蛋白(尿β2-MG)及腎小球濾過率。所有患者分別于治療前后抽取晨起空腹靜脈血5 mL、晨尿10 mL，進行離心，取血清和尿標(biāo)本的上清液待檢測，均采用ELISA實驗(試劑盒購于南京卡米洛生物工程有限公司)，按操作要求對尿腎損傷分子-1(尿KIM-1)、尿中胰島素生長因子-1(IGF-1)及尿中胰島素生長因子-2(IGF-2)進行檢測；觀察記錄兩組患者治療中及治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

經(jīng)治療，觀察組患者總有效率為90.24%，顯著高于對照組(73.17%)，P<0.05。詳見表1。

表1 兩組患者療效比較 [n(%)]

2.2 兩組患者血糖水平比較

治療后，觀察組血糖指標(biāo)HbA1c、FPG、2hPG水平均明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

2.3 兩組患者胰島素功能比較

治療后，觀察組HOMA-β水平高于對照組，F(xiàn)INS、HOMA-IR水平明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表2 兩組患者血糖水平比較

表3 兩組患者胰島素功能比較

2.4 兩組患者腎功能比較

治療后，觀察組腎小球濾過率高于對照組，24 h尿蛋白、尿β2-MG水平均低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

2.5 兩組患者KIM-1、IGF-1、IGF-2水平比較

治療前，兩組患者KIM-1、IGF-1、IGF-2水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者上述指標(biāo)均顯著降低，觀察組均明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表5。

組別例數(shù)(n)24h尿蛋白(g·24h-1)治療前治療后尿β2-MG(ρ/mg·L-1)治療前治療后腎小球濾過率(υ/mL·min-1)治療前治療后觀察組411.51±0.510.64±0.1926.49±2.846.58±0.5432.08±9.2186.08±11.54對照組411.50±0.541.03±0.2726.55±2.7913.01±1.0531.94±9.1875.03±10.46t值0.0867.5640.09734.8700.0694.543P值0.9320.0000.9230.0000.9450.000

表5 兩組患者KIM-1、IGF-1、IGF-2水平比較

2.6 兩組安全性比較

治療期間，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3/41(7.32%)、4/41(9.76%)，無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，且兩組患者癥狀均較輕微，無需給予特殊處理。

3 討論

DN屬于糖尿病微血管病變中最為嚴重的并發(fā)癥，具有發(fā)病隱匿，慢性進行性發(fā)展等特點，其病理變化主要為腎小管、腎小球肥大，腎小球硬化，其基底膜增厚及系膜外基質(zhì)發(fā)生堆積，最終導(dǎo)致腎衰竭，目前已成為導(dǎo)致終末期腎病的首要致病原因[9]。目前，西醫(yī)對于DN的治療主要是通過藥物對癥狀進行控制，以延緩疾病的發(fā)展，但有學(xué)者提出，西藥治療在改善胰島功能、腎功能等方面效果仍然不佳，有待改善[10-11]。

中醫(yī)將DN歸屬于“消渴”“尿濁”“水腫”“關(guān)格”等范疇，《扁鵲心書》云：“消渴雖有上中下之分……蓋腎為津液之原，脾為津液之本”，指出其病位在脾腎。病機以陰氣兩虛為發(fā)病關(guān)鍵，脈絡(luò)瘀阻貫穿始終，具有本虛標(biāo)實、虛實夾雜的特點，發(fā)病初期陰損氣耗，肝腎陰虛，腎絡(luò)郁結(jié)，進而發(fā)展遷延，陰陽雙虛，傷脾腎；病至晚期，則腎陽衰敗，濁毒內(nèi)停，進而虧損氣血，五臟皆虛[12]，故治療時宜以益氣養(yǎng)陰活血為治療原則，配合調(diào)整本證、脾腎雙補。益氣養(yǎng)陰湯是治療氣陰兩虛、腎絡(luò)瘀滯的經(jīng)驗方，方中以山藥、黃芪為君藥，其中山藥甘平，有補脾益肺、補腎澀精之功；黃芪甘溫，具有補氣升陽、行滯通痹功效，正如《本草匯言》所言：“黃耆，補肺健脾，實衛(wèi)斂汗，驅(qū)風(fēng)運毒之藥也。”兩藥相伍，益氣健脾生津，固精補腎止漏，氣陰兼顧[13]。以枸杞、麥冬、三七、當(dāng)歸、葛根、丹參為臣藥，其中枸杞可清熱養(yǎng)陰、益氣平肝；麥冬甘寒，有潤肺清心、養(yǎng)陰生津之效；三七可活血散瘀、定痛止血；當(dāng)歸甘溫，有補血活血、調(diào)經(jīng)止痛之功；葛根能解肌退熱、生津止渴；丹參具有活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛的功效[14]。以桂枝、生地黃、地龍為佐藥，其中桂枝如《本草備要》所言：“溫經(jīng)通脈，發(fā)汗解肌”，能溫經(jīng)通脈、化氣助陽；生地黃能生津養(yǎng)陰；地龍可平喘、通絡(luò)[15]。諸藥合用，活血化瘀、養(yǎng)陰益氣。本研究通過給予糖尿病腎病氣陰兩虛夾瘀證患者益氣養(yǎng)陰湯進行治療，其療效高達90.24%，患者血糖、胰島素指標(biāo)亦顯著優(yōu)于常規(guī)治療方式的患者。經(jīng)分析，在現(xiàn)代藥理學(xué)中黃芪可對機體腎小球高濾過率、腎小球內(nèi)具有緩解作用，而山藥、當(dāng)歸可降低血糖，提高胰島素敏感指數(shù)，三七可改善腎臟病理變化，諸藥連用，配伍合理，且陰陽兼顧，符合治療消渴腎病的原則，利于病情控制。

相關(guān)研究表明，DN的進程是由腎小球功能發(fā)生障礙所致，而尿KIM-1是具有高敏感性和高特異性的腎小管損傷診斷標(biāo)志指標(biāo)，在免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)中也具有重要作用，該指標(biāo)主要在受損的近曲小管上皮細胞中表達，內(nèi)皮發(fā)生損傷時啟動免疫應(yīng)答，表達迅速上升，同時由于腎小管發(fā)生損傷后需借助上皮細胞中KIM-1吞噬受體而起到吞噬作用，故KIM-1也可對腎臟損傷、修復(fù)等產(chǎn)生快速反應(yīng)，已作為檢測早期腎損傷的標(biāo)志物被廣泛采用[16]。IGF-1及IGF-2均屬于IGFs家族肽類激素，均參與到DN的發(fā)病及進展過程中[17]。IGF-1在血液中主要來源于肝臟，可通過對胰島素、營養(yǎng)狀況及生長激素等生物因素的調(diào)節(jié)而合成，同時該指標(biāo)與胰島素的結(jié)構(gòu)具有高達45%的同源性，故具有胰島素樣活性，可對相應(yīng)受體產(chǎn)生交叉反應(yīng)，而腎臟屬于生長激素IGF-1軸的靶器官，自身可產(chǎn)生IGF-1，DN患者胰島素功能較低，血糖上升時，生長激素會因胰島素拮抗作用而增加表達，從而導(dǎo)致IGF-1水平上升[18]。IGF-2的異常表達有分解腎內(nèi)Ⅳ型膠原、影響遷移的作用，且對腎臟重構(gòu)亦具有重要影響，該指標(biāo)的水平異常升高與腎功能降低具有相關(guān)性[19]。本研究中，采用益氣養(yǎng)陰湯進行治療的患者KIM-1、IGF-1、IGF-2水平均明顯減低，且低于常規(guī)治療患者，分析是由于黃芪配伍葛根、麥冬、丹參及當(dāng)歸等藥物的作用，在藥理學(xué)研究中，葛根、麥冬均有降低血糖、血紅蛋白的作用，同時能降低胰島素抵抗指數(shù)，增加敏感性，丹參、當(dāng)歸均可有效降低糖尿病腎病的尿蛋白，諸藥連用，有效改善了KIM-1、IGF-1、IGF-2水平。本研究中，兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況均較輕微，提示本研究所用藥物安全性均較好，有利于長期用藥。

綜上所述，益氣養(yǎng)陰湯治療糖尿病腎病氣陰兩虛夾瘀證對患者血糖、胰島素功能及腎功能均具有改善作用，同時對機體KIM-1、IGF-1、IGF-2水平具有調(diào)節(jié)作用，療效確切。