布托啡諾鎮(zhèn)痛對老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后譫妄預(yù)防作用及對腦損傷相關(guān)蛋白的影響

向繼林 姚富 張宇 楊波 稅云華 江雪

術(shù)后譫妄(postoperative delirium, POD)是指經(jīng)歷過外科手術(shù)后病人出現(xiàn)的注意力不集中、思維混亂及意識改變[1-2]。盡管POD?？删徑?，但越來越多研究證實其與病人生活質(zhì)量、創(chuàng)傷應(yīng)激甚至遠(yuǎn)期死亡關(guān)系密切[3]。目前研究認(rèn)為，髖關(guān)節(jié)手術(shù)病人POD發(fā)生率為4%～53%，遠(yuǎn)高于其他類手術(shù)[4]；老年病人POD發(fā)生率為5%～50%，發(fā)生范圍更廣，且影響更嚴(yán)重[5]。布托啡諾受體激動劑，具有很強的鎮(zhèn)痛作用，近年來被廣泛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛和超前鎮(zhèn)痛[6-7]。也有研究證實，布托啡諾鎮(zhèn)痛(0.5～2 mg/次)對減少認(rèn)知功能障礙具有積極的作用，但同時也有學(xué)者持不同意見[8-9]。本研究旨在證實布托啡諾鎮(zhèn)痛對POD的預(yù)防作用及對S100-β蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)的影響。

1 對象和方法

1.1 對象及分組 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)同意，選取2018年6月至2019年3月期間，我院收治的老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)病人80例作為研究對象，所有病人均知情同意本次研究。病人年齡66～90歲，平均(77.65±4.99)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥65歲；(2)首次行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的病人；(3)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists, ASA)分級為Ⅰ級或Ⅱ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重的肝腎功能障礙、心腦血管疾病、抑郁、焦慮、慢性疼痛；(2)MMSE評分≤23分[10]；(3)既往存在精神病史或家族史或術(shù)前存在譫妄；(4)病人近期應(yīng)用過阿片類藥物、抗膽堿能藥物，或者長期酗酒；(5)對布托啡諾過敏或不能耐受者。根據(jù)隨機數(shù)字表，將所有病人分為2組，每組各40例。對照組男13例，女27例，平均年齡(77.40±5.38)歲，麻醉時間(102.38±15.95)min，手術(shù)時間(65.80±17.71)min，術(shù)中出血量(101.43±62.12)min；觀察組男16例，女24例，平均年齡(77.90±4.62)歲，麻醉時間(101.38±14.66)min，手術(shù)時間(61.53±18.92)min，術(shù)中出血量(105.98±63.50)min。2組性別、年齡、麻醉時間、手術(shù)時間、術(shù)中出血量等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 處理方法 所有病人常規(guī)術(shù)前禁食8 h，禁飲4 h，病人入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)護(hù)，給予鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液。觀察組病人靜脈給予布托啡諾(酒石酸布托啡諾注射液，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)0.02 mg/kg，對照組病人靜脈給予同等體積的生理鹽水。本研究采用雙盲法，即研究人員配好藥物后，以代號形式貼于注射器上進(jìn)行注射。隨后，所有病人進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)：丙泊酚1.5 mg/kg，靜脈推注；舒芬太尼0.5μg/kg，靜脈推注；順式阿曲庫銨0.16 mg/kg，靜脈推注。肌松滿意后，放置喉罩，連接呼吸肌行機械通氣，潮氣量為8～10 mL/kg，呼吸頻率為12次/min，麻醉誘導(dǎo)完成后，超聲引導(dǎo)下行髂筋膜阻滯并置管進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛(0.2%羅哌卡因)。麻醉維持：七氟醚(1%)、丙泊酚2～4 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.1～0.3μg/(kg·h)，手術(shù)結(jié)束后，所有病人送入麻醉恢復(fù)室。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 POD發(fā)生率：術(shù)后第1～7天，根據(jù)意識模糊評估法(confusion assessment method, CAM)[11]評估病人譫妄情況：(1)急性發(fā)病和病情波動性變化；(2)注意力不集中；(3)思維混亂；(4)意識水平的改變。出現(xiàn)特征1+2或特征3或特征4即可診斷為POD，術(shù)后第1～7天中，任意時刻發(fā)生譫妄均記錄為POD。POD發(fā)生例數(shù)/總樣本數(shù)×100%記為POD發(fā)生率。為避免出現(xiàn)診斷懷疑偏倚，本研究選擇對分組情況不知情者作為CAM評價人員。

1.3.2 S100-β蛋白、NSE、GFAP水平檢測：于術(shù)前24 h和術(shù)后24 h，采用ELISA法測定病人血清S100-β蛋白、NSE、GFAP水平。S100-β蛋白檢測試劑盒(CAS#20170839)購于北京雅安達(dá)生物技術(shù)有限公司， NSE檢測試劑盒(CAS#JL20171056)購于上海江萊生物科技有限公司， GFAP檢測試劑盒(CAS#YM-T1712)購于上海遠(yuǎn)慕生物科技有限公司。于清晨抽取病人肘靜脈血10 mL，離心(3000 r/min，半徑為15 cm)10 min，仔細(xì)收集上清，嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行操作。

2 結(jié)果

2.1 2組POD發(fā)生率比較 觀察組POD發(fā)生率為10.00%(4/40)，低于對照組的27.50%(11/40)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.021，P=0.045)。

2.2 2組S100-β蛋白、NSE、GFAP水平比較 2組術(shù)前S100-β蛋白、NSE、GFAP水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后2組S100-β蛋白、NSE、GFAP水平均高于術(shù)前，但觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組S100-β蛋白、NSE、GFAP水平比較

3 討論

2017年，歐洲麻醉學(xué)會發(fā)布了《基于循證和專家共識的術(shù)后譫妄指南》[12]，指出POD是老年病人發(fā)生近遠(yuǎn)期死亡的獨立危險因素，目前尚缺乏有效的預(yù)防藥物。本研究觀察了布托啡諾對老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)病人POD的預(yù)防作用及對S100-β蛋白、NSE和GFAP的影響。

結(jié)果顯示，2組在術(shù)后1～7 d均有不同比例人數(shù)發(fā)生了POD，這說明，手術(shù)、麻醉可對老年病人POD的發(fā)生具有一定影響，與既往研究結(jié)果相一致[13]。麻醉前預(yù)先給予布托啡諾，顯著降低了POD的發(fā)生率。

同時，本研究還觀察了2組血清S100-β蛋白、NSE和GFAP水平，結(jié)果顯示，2組手術(shù)后24 h的S100-β蛋白、NSE、GFAP水平均高于術(shù)前24 h，但觀察組病人手術(shù)后24 h的S100-β蛋白、NSE、GFAP水平低于同時期的對照組。既往研究認(rèn)為，盡管血清S100-β蛋白作為認(rèn)知障礙外周血特異性標(biāo)志物，NSE在預(yù)測認(rèn)知障礙敏感性上不甚理想，但二者可在一定程度上反映出神經(jīng)功能受損程度[14]。正常人群血清中，S100-β蛋白保持一個穩(wěn)定且較低的水平，當(dāng)腦損傷發(fā)生早期，S100-β蛋白即可被星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞大量分泌透過血腦屏障入血，血清中檢測到升高的S100-β蛋白則預(yù)示著腦損傷的發(fā)生。NSE具有烯醇化酶活性，在體內(nèi)糖代謝過程中發(fā)揮著重要的作用。NSE在正常人群血清中含量極少，但當(dāng)腦組織受損后，壞死的神經(jīng)元崩解釋放NSE透過血腦屏障進(jìn)入血液。血清中NSE含量越高，代表著病人壞死神經(jīng)元越多，神經(jīng)受損程度也越嚴(yán)重。與S100-β蛋白相似，NSE半衰期稍大于20 h，因此本研究選擇術(shù)后24 h作為觀察時間點。GFAP參與了星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocyte, AS)骨架蛋白的形成，是AS特征性標(biāo)志。正常情況下，GFAP在細(xì)胞外的降解和生成是處于動態(tài)平衡狀態(tài)，外周血中水平穩(wěn)定，當(dāng)中樞神經(jīng)受損時，GFAP可透過血腦屏障釋放至外周血，生成速度和量均大于降解，使血中GFAP呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)。研究認(rèn)為，GFAP對認(rèn)知障礙的診斷敏感性較好，且在腦損傷出現(xiàn)24 h內(nèi)特異性最強[15]。由于神經(jīng)功能受損和認(rèn)知障礙均是POD發(fā)生的易感因素和誘發(fā)因素，因此本研究同時觀察了上述3個指標(biāo)，結(jié)果均提示布托啡諾可降低由手術(shù)麻醉引起的S100-β蛋白、NSE、GFAP水平升高。

綜上所述，麻醉誘導(dǎo)前靜脈給予布托啡諾可降低老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)病人POD的發(fā)生率，降低血清S100-β蛋白、NSE、GFAP水平的增幅。