地楓皮化學成分與藥理活性研究進展*

鄒芷琪，寧德生，李連春，符毓夏，潘爭紅**

(1.廣西壯族自治區(qū)中國科學院廣西植物研究所，廣西植物功能物質研究與利用重點實驗室，廣西桂林 541006；2.廣西中醫(yī)藥大學藥學院，廣西南寧 530200)

0 引言

中藥地楓皮(ILLICII CORTEX)是木蘭科八角屬植物地楓皮(Illiciumdifengpi)的干燥樹皮，是中國藥典收錄的品種，又名楓榔、矮頂香、追地楓、鉆地楓等。該藥材植物主要分布在廣西西南部的都安、馬山、德保至龍州等縣，常生于海拔200—500 m的石灰?guī)r石山山頂、有土的石縫中或石山疏林下。該藥材味微辛、澀、溫，有小毒，具有祛風除濕、行氣止痛之效，常用于治療風濕痹痛、勞傷腰痛[1-2]。

地楓皮是廣西有名的特產(chǎn)壯藥。近年來，它的藥用價值受到越來越多的關注，其化學成分及藥理活性研究也取得一定進展。本文對地楓皮的化學成分及藥理活性研究進展進行綜述，介紹地楓皮的研究現(xiàn)狀，為其進一步研究提供建議與參考。

1 化學成分

迄今為止，從地楓皮中分離鑒定出的化學成分主要有苯丙素類、木脂素類、萜類、黃酮類、酚類及揮發(fā)油等。

1.1 苯丙素類

黎春彤[3]從地楓皮中分離得到11個苯丙素，即safrole (1)、6-methoxy-5-(2-propen-1-yl)-1,3-benzodioxole (2)、1,2-dimethoxy-4-(2-propen-1-yl)-benzene (3)、(2E)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propenal (4)、(2E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-propenal (5)、4-O-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethl)-dihydroconiferyl alcohol (6)、3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-docosyl ester-2-propenoic acid (7)、6-O-β-D-glucopyranosyl-5-(2-propen-1-yl)-1,3-benzodioxole (8)、4-O-(2-O-β-D-glucopyranosyl-1-hydroxymethylethly)-dihydroconiferyl alcohol (9)、rhamnosyl glucoside of 2-hydroxy safrole (10)、4-O-[2-O-(6-p-coumaroyl)-β-D-glucopyranosyl-1-hydroxymethylethlyl-dihydroconiferyl alcohol (11)。寧德生等[4-5]從地楓皮的正丁醇和氯仿部位中分離得到9個苯丙素，即4-O-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethl)-dihydroconiferyl alcohol (6)、6-O-β-D-glucopyranosyl-5-(2-propen-1-yl)-1,3-benzodioxole (8)、rhamnosyl glucoside of 2-hydroxy safrole (10)、eugenylβ-rutinoside (12)、2,6-dimethoxy-4-(prop-2-enyl)-phenylO-α-L-rhamnopyranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranoside (13)、trans-isoeugenylβ-rutinoside (14)、cis-isoeugenylβ-rutinoside (15)、4-O-(1-carboxy-2-hydroxyethyl)-dihydroconiferyl alcohol (16)、bursephenylpropane (17)。方磊等[6-7]從地楓皮中分離得到4個苯丙素，即4-O-(glycer-2-yl)-dihydroconiferylalconol-1′-O-β-D-mannopyranoside (18)、(E)-3,4-methylenedioxycinnamaldehyde (19)、(E)-3,4-methylenedioxycinnamyl alcohol (20)、3-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-propen-1-ol (21)。郄建坤[8]從地楓皮正丁醇部位分離得到2個苯丙素，即4-O-(1-carboxy-2-hydroxyethyl)-dihydroconiferyl alcohol(16)、4-O-(2-羥基-1-羥甲乙基)二氫松柏醇-6″-對-香草酰葡萄糖甙(22)。Kouno等[9]從地楓皮正丁醇部位分離得到4個苯丙素，即4-O-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl)-dihydroconiferyl alcohol (6)、rhamnosyl glucoside of 2-hydroxy safrole (10)、4-O-(1-carboxy-2-hydroxyethyl)-dihydroconiferyl alcohol (16)、6-p-coumaroyl-glucoside (23)。以上各化合物的化學結構式如圖1所示。

圖1 從地楓皮中分離得到的苯丙素類化合物

1.2 木脂素類

木脂素類化合物是目前從地楓皮中分離得到的最主要化合物。黎春彤[3]從地楓皮樹皮中分離得到27個木脂素，即dehydrodieugenol、magnolol等(24—50)。方磊等[7,10]從地楓皮二氯甲烷部位分離得到9個木脂素，即magnolol (25)、cinnamophilin(38)、difengpin(51)、dihydroguaiaretic acid(52)、guaiacin (53)、odoratisol B (54)、myrislignan (55)、dehydrodieugenol A (56)、dehydrodieugenol B (57)；從甲醇提取物中分離得到5個木脂素，即difengpiol A (44)、(7R,8S)-4,7,9-trihydroxy-3,5,3′,5′-tetramethoxy-8-O-4′-neolignan-8′-ene (58)、(7S,8R)-4-O-(glycer-2-yl)-7,9,9′-trihydroxy-3,3′,5′-trimethoxy-8-O-4′-neolignan (59)、neodifengpin (60)、difengpiol B (61)及兩對木脂素差向異構體，即(7R,8R)-4-O-(glycer-2-yl)-7,9,9′-trihydroxy-3,5,3′-trimethoxy-8-O-4′-neolignan (62)、(7S,8R)-4-O-(glycer-2-yl)-7,9,9′-trihydroxy-3,5,3′-trimethoxy-8-O-4′-neolignan (63)、(7R,8R)-4-O-(glycer-2-yl)-7,9,9′-trihydroxy-3,3′-dimethoxy-8-O-4′-neolignan (64)、(7R,8S)-4-O-(glycer-2-yl)-7,9,9′-trihydroxy-3,3′-dimethoxy-8-O-4′-neolignan (65)。郄建坤[8]從地楓皮正丁醇部位分離得到2個木脂素，即異落葉松樹脂醇-2a-O-α-D-木糖甙(66)、2,3-二氫-7-甲氧基-2-(4′-羥基-3′-甲氧基苯基)-3-羥甲基-5-苯并呋喃丙醇-4′-O-鼠李糖苷(67)。黃平等[11]從地楓皮的乙醇提取物中分離得到2個木脂素，即magnolol (25)和difengpin (51)。寧德生等[5,12]從地楓皮中分離得到14個木脂素，即dehydrodieugenol (24)、magnolol (25)、sakuraresinol (48)、difengpin (51)、dehydrodieugenol B (57)、dihydrocubebin (68)、isodunnianol (69)、difengpiol C (70)、hinokinin (71)、matairesinol (72)、pinoresinol (73)、(7R,8R)-4-O-(glycer-2-yl)-7,9,9′-trihydroxy-3,5,3′-trimethoxy-8-O-4′-neolignan (74)、dihydrodehydrodiconiferyl alcohol (75)、3,3′-dimethoxy-4,8′-oxyneoligna-9,4′,7′,9′-tetraol(76)。Yang等[13]從地楓皮中分離得到8個木脂素，即difenneolignan A (77)、difenneolignan B (78)、nicotphenol A (79)、nicotphenol B (80)、(7R,8S)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-[4-(3-hydroxy-1-propenyl)-methoxy-phenoxy]-propane-1,3-diol (81)、fargesiphenol A (82)、7S,8S-threo-4,7,9,9′-tetrahydroxy-3,3′-dimethoxy-8-O-4′-neolignan (83)、rhaphidecursinol A (84)。Pan等[14-15]從地楓皮中分離得到15個木脂素，即dunnianol (29)、(+)-isolariciresinol (30)、(+)-isolariciresinol-9-O-β-D-xylopyranoside (32)、isodunnianol (69)、difengpiosides B (85)、difengpienol A (86)、difengpienol B (87)、difengpiosides A (88)、difengpiosides C (89)、difengpiosides D (90)、aviculin (91)、(-)-secoisolariciresinol-O-α-L-rhamnopyranoside (92)、7S,8R-threo-3′,9,9′-trihydroxy-3-methoxy-4′,7-epoxyneolignan-4-O-α-L-rhamnopyranoside (93)、icariside E4 (94)、threo-4,9,9′-trihydroxy-3,3′-dimethoxy-8-O-4′-neolignan 7-O-α-rhamno-pyranoside (95)。以上各化合物的化學結構式如圖2所示。

圖2 從地楓皮中分離得到的木脂素類化合物

1.3 萜類

1.3.1 三萜類

黎春彤[3]從地楓皮樹皮提取物中分離得到7個三萜，即illiciumolide A (96)、illiciumolide B (97)、sootepin E (98)、3-hydroxy-(3β，18β)-lup-20(29)-en-28-oic acid (99)、(3β，18β)-lup-20(29)-en-3-ol (100)、(All-Z)-1,5,9,13,17,21-hexamethyl-1,5,9,13,17,21-cyclotetracosahexaene (101)、squalene (102)；郄建坤[8]從地楓皮中分離得到2個裂環(huán)阿爾廷型三萜，即3,4-斷環(huán)阿爾廷-4(28)-烯-12,25-二醇-3-羧酸-24-醇乙酸酯(103)、3,4-斷環(huán)阿爾廷-4(28)-烯-12,24,25-三醇-3-羧酸(104)；黃平等[16]從中藥地楓皮中分離得到4個阿爾廷型三萜，即3β-O-acetyl-mangiferolic (105)、mangiferonic acid (106)、mangiferolic acid (107)、白樺脂酸(108)。以上各化合物的化學結構式如圖3所示。

圖3 從地楓皮中分離得到的三萜類化合物

1.3.2 倍半萜類

黎春彤[3]從地楓皮中分離得到13個倍半萜，即dihydropyrocurzerenone (109)、(-)-α-cadinol (110)、homalamenol A (111)、bullatantriol (112)、1β,4β,7α-trihydroxyeudesmane (113)、ent-4(15)-eudesmene-1β,6α-diol (114)、cryptomeridiol (115)、oplodiol (116)、1,4,6-trihydroxy-eudesmane (117)、litseachromolaevanes A (118)、ent-oplopanone (119)、(-)-clovane-2,9-diol (120)、isodunnianin(121)。Fang等[6]從地楓皮中分離得到4個倍半萜，即difengpilactone (122)、anislactone A (123)、tashironin (124)、oligandrumin D (125)。寧德生等[5,12]從地楓皮中分離得到6個倍半萜，即tashironin (124)、tashironin A (126)、(R)-de-O-methyllasiodiplodin (127)、sesquicaranoic acid C (128)、14-O-benzoylfloridanolide (129)、2-oxo-3,4-dehydroxyneomajucin (130)。He等[17]從地楓皮中分離得到2個倍半萜，即majucin (131)、anisatin (132)。以上各化合物的化學結構式如圖4所示。

圖4 從地楓皮中分離得到的倍半萜類化合物

1.4 黃酮及酚類

黎春彤[3]從地楓皮樹皮的乙醇提取物中分離得到3個黃酮，即3-[(6-deoxy-α-L-mannopyranosyl)-oxy]-5,7-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-one (133)、3-[(6-deoxy-α-L-mannopyranosyl) oxy]-5,7-dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-one (134)、槲皮苷(135)；12個酚類化合物，即2,4-dihydroxy-6-methylbenzoic acid ethyl ester (136)、2,4-dihydroxy-3,6-dimethylbenzoate (137)、4-hydroxy-1,3-benzenediccarboxaldehyde (138)、2,4-dihydroxy-6-methyl-methyl ester benzoic acid (139)、5-methyl-1,3-benzenediol (140)、3-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl-β-D-glucopyranoside (141)、methyl ester-4-[[6-O-(6-deoxy-α-L-mannopyranosyl)-β-D-glucopyranoside]oxy]-3,5-dimethoxy-benzoic acid (142)、3,4-dimethoxyphenyl-6-O-D-apio-β-D-furanosyl-β-D-glucopyranoside (143)、phenyl-6-O-(6-deoxy-α-L-mannopyranosyl)-β-D-glucopyranoside (144)、3,4-dimethoxyphenyl-6-O-(6-deoxy-α-L-mannopyranosyl)-β-D-glucopyranoside (145)、4-[[6-O-(6-deoxy-α-L-mannopyranosyl)-β-D-glucopyranoside]oxy]-3-methoxybenzoic acid (146)、4-methoxyphenyl-(6-deoxy-α-L-mannopyranosyl)-β-D-glucopyranoside (147)。郄建坤[8]從地楓皮中分離得到2個黃酮，即槲皮苷(135)和1-羥基-3,6-二甲氧基-8-甲基山酮(148)；Fang等[10]從地楓皮甲醇提取物中分離得到2個酚類化合物，即2-hydroxy-4,5-methylenedioxyphenol-1-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranoside (149)、3-hydroxy-4,5-dimethoxyphenol-1-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranoside (150)。寧德生等[4,12]從地楓皮中分離得到5個黃酮，即槲皮苷(135)、naringenin (151)、兒茶素(152)、原花青素B2(153)、蘆丁(154)；2個酚類化合物，即原兒茶酸(155)、palmarumycin SA1 (156)；He等[17]從地楓皮中分離得到1個黃酮，即quercetin (157)，1個酚類化合物，即原兒茶酸(155)。以上各化合物的化學結構式如圖5所示。

圖5 從地楓皮中分離得到的黃酮及酚類化合物

1.5 揮發(fā)油

劉布鳴等[18]采用毛細管氣相色譜、氣相色譜-質譜聯(lián)用(GC-MS)等現(xiàn)代色譜分析技術，從地楓皮樹皮中分離鑒定出α-蒎烯、1,8-桉葉素、香葉烯、甲基丁香酚等34種成分，其主要成分是黃樟醚(28.64%)和芳樟醇(16.83%)。芮和愷等[19]利用GC-MS技術從地楓皮精油中鑒定出黃樟醚、芳樟醇、莰烯、松油烯、桉葉油素、樟腦等25種成分，其主要芳香成分是黃樟醚(21.74%)和芳樟醇(15.81%)?；酐惸莸萚20]采用水蒸氣蒸餾法提取地楓皮不同部位揮發(fā)油，地楓皮葉得油率(1.27%)遠高于莖(去皮)、莖皮兩個部位；同時，通過GC-MS技術從地楓皮葉、莖皮、莖(去皮)提取的揮發(fā)油中分別鑒定出52個、68個、25個化合物，3個部位揮發(fā)油的主要成分均為異黃樟腦。王嘉琳等[21]用GC-MS技術從地楓皮果皮揮發(fā)油中鑒定出54個化合物，其中主要成分是檸檬烯(9.54%)、1,8-桉葉素(9.00%)和α-白菖考烯(8.29%)。Liu等[22]用水蒸氣蒸餾法、GC-MS技術等從地楓皮莖皮中鑒定出36種成分，其中主要成分為黃樟醚(18.21%)、芳樟醇(13.47%)、1,8-桉葉素(12.84%)、肉豆蔻醚(8.06%)。Chu等[23]采用水蒸氣蒸餾法、GC-MS技術等從地楓皮莖皮中鑒定出37種成分，其中主要成分為黃樟醚(23.61%)、芳樟醇(12.93%)、germacrene D (5.35%)。

1.6 其他類化合物

黎春彤[3]從地楓皮樹皮乙醇提取物中分離得到2個酰胺，即N-2-phenylethylcinnamide (158)、(2E,4E)-5-phenyl-N-(2-phenylethyl)-2,4-pentadienamide (159)；2個神經(jīng)酰胺，即1-O-(β-D-glucopyranosyl)-(2S,3R,4E,8E)-2-[(2R)-2-hydroxypentadecanoylamino]-4,8-octadecadiene-1,3-diol (160)、2-hydroxy-N-[(1S,2R,3E)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-3-heptadecenyl]-pentedecanamide (161)；4個甾體，即(3β,5α,6β,22E)-ergosta-7,22-diene-3,5,6-triol (162)、(3β,5α,6β,22E)-ergosta-3,5,6-triol (163)、β-谷甾醇(164)和胡蘿卜苷(165)。郄建坤[8]從地楓皮中分離得到2個甾體，即β-谷甾醇(164)和胡蘿卜苷(165)；1個羧酸，即shikimic acid (166)。Ning等[12]從地楓皮中分離得到methyl shikimate (167)。He等[17]從地楓皮中分離得到2個甾體，即β-谷甾醇(164)和胡蘿卜苷(165)；2個羧酸，即shikimic acid (166)和2-ethyldecanoic acid (168)。以上各化合物的化學結構如圖6所示。

圖6 從地楓皮中分離得到的其他類化合物

2 藥理作用

2.1 抗炎作用

黎春彤[3]在抗炎活性篩選時發(fā)現(xiàn)，地楓皮中的木脂素類化合物(25，26，28，31，37，39)對腫瘤壞死因子-α(TNF-α)具有良好的抑制活性，苯丙素類及酚類化合物(3，4，6，8，10，11，140，145，146，147)對核因子κB (NF-κB)具有良好的抑制活性。Fang等[6,10]通過測定血小板活化因子(PAF)誘導的大鼠多型核中性粒細胞(PMNs)中的β-葡萄糖醛酸酶體外抑制率實驗，顯示化合物20,58,59和150具有一定的抗炎活性，半抑制濃度(IC50)為1.62—24.4 μmol/L。Pan等[14]通過脂多糖(LPS)誘導的炎性小鼠巨噬細胞株RAW264.7細胞分泌一氧化氮(NO)抑制實驗，顯示化合物86和87具有較好的抗炎活性，IC50分別為16.9,23.8 μmol/L。寧德生等[12,24]通過LPS誘導的RAW264.7細胞分泌NO抑制實驗，顯示化合物25,69,72和156具有良好的抗炎活性，IC50分別為24.86，16.57，27.06，22.59 μmol/L。劉元等[25]通過巴豆油所致耳腫脹、大鼠角叉菜膠所致關節(jié)腫脹、醋酸所致小鼠毛細血管通透性增高實驗，認為地楓皮具有一定的抗炎作用。姚小琴[26]將地楓皮飲片100 g浸泡在2 000 mL 50°米酒中15 d，浸泡所得的地楓皮酒對風濕性關節(jié)炎具有良好的治療效果。

2.2 鎮(zhèn)痛作用

郄建坤[8]采用醋酸扭體法對地楓皮不同提取部位及分離得到的化合物進行鎮(zhèn)痛活性評價，結果顯示地楓皮活性成分主要分布在低極性的石油醚及氯仿部位，正丁醇及水部位的活性較弱；從地楓皮氯仿部位首次分離得到的化合物166，在50 mg/mL劑量時具有顯著的鎮(zhèn)痛活性，而從正丁醇部位分離得到化合物雖然也具有鎮(zhèn)痛活性，但是活性較弱；地楓皮50%乙醇粗提物對醋酸扭體法、熱輻射甩尾法及熱板法3種鎮(zhèn)痛模型均顯示良好的鎮(zhèn)痛活性；放射配體受體結合實驗顯示,部分化合物對5-HT1受體具有顯著的抑制作用。劉元等[25]通過扭體法及光輻射熱甩尾法對小鼠進行鎮(zhèn)痛實驗，結果表明地楓皮具有顯著的鎮(zhèn)痛活性。

2.3 抗氧化

Fang等[10]通過測定Fe2+-Cys系統(tǒng)體外誘導的肝微粒體脂質過氧化的抑制活性，評價從地楓皮中分離得到的化合物的抗氧化活性，結果顯示化合物58具有抗氧化活性，IC50為42.3 μmol/L。

2.4 抗病毒

Yang等[13]通過四唑鹽比色(MTT)法檢測C8166細胞的細胞毒性，采用HIV-1 (EC50)抑制法檢測其抗HIV-1活性，結果顯示，從地楓皮中分離得到的化合物77和78具有一定的抗HIV-1活性，治療指數(shù)分別為95.5和114.4。

2.5 殺蟲活性

Liu等[22]發(fā)現(xiàn)地楓皮莖皮精油對埃及伊蚊4齡幼蟲具有一定的殺蟲活性，半數(shù)致死量(LC50)為31.68 μg/mL，其中肉豆蔻醚、黃樟醚、1,8-桉葉素為殺蟲的主要活性成分，LC50分別為15.26，39.45，72.18 μg/mL；Chu等[23]發(fā)現(xiàn)地楓皮莖皮揮發(fā)油對玉米象、赤擬谷盜具有較強的殺滅活性，其主要成分黃樟醚和芳樟醇對兩種昆蟲均表現(xiàn)出明顯的接觸和熏蒸毒性。

2.6 急性毒性

地楓皮味微辛，性溫，有小毒[2]。另外由于其揮發(fā)油中含有高濃度的致癌物質黃樟醚，所以地楓皮具有一定的毒性[18]，在大劑量使用地楓皮時應多方面權衡利弊，尤其在臨床應用方面應高度重視。

3 展望

綜上所述，地楓皮中含有苯丙素類、木脂素類、萜類、黃酮類、酚類及揮發(fā)油等成分，并顯示出抗炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化、抗病毒等廣泛的藥理活性。

雖然已有研究通過藥理學和生物學闡明地楓皮抗風濕、抗炎的物質基礎，并在此基礎上建立了藥材質量檢測方法[12,14-15,24,27]，但是目前對地楓皮的研究仍存在不足，如藥理活性的研究主要集中在體外細胞模型，而體內(nèi)動物實驗、各成分單獨作用和復合作用的機制等方面的研究還很缺乏；非藥用部位的研究不夠；缺少臨床應用數(shù)據(jù)，等等。鑒于目前的研究現(xiàn)狀，建議今后應加強以下4個方面的研究：(1)結合民間藥用，進一步加強對地楓皮化學成分的藥理活性、作用機制、構效關系等研究，尤其是針對主要成分類型木脂素開展深入的抗風濕、抗炎研究；(2)加強對地楓皮不同部位、不同生長期、不同品種、不同產(chǎn)地化學成分及其含量變化的研究，整體提高地楓皮的資源綜合利用率和質量控制水平；(3)加強地楓皮單味或復方藥在臨床應用上的跟蹤統(tǒng)計，采集更多的臨床療效和安全用藥數(shù)據(jù)；(4)加強對地楓皮活性部位和活性成分提取純化工藝的研究。以上各方面的深入研究將為特產(chǎn)資源地楓皮的開發(fā)利用提供更堅實的科學依據(jù)。