賴(lài)克方 詹晨
呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 廣州呼吸健康研究院 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院510520
慢性咳嗽是臨床上的一種常見(jiàn)病癥,在呼吸專(zhuān)科門(mén)診中,慢性咳嗽患者約占30%。慢性咳嗽病因復(fù)雜,臨床誤診誤治率相對(duì)較高,很多患者曾反復(fù)進(jìn)行各種檢查、長(zhǎng)期使用抗生素和鎮(zhèn)咳藥物,但收效甚微甚至產(chǎn)生不良反應(yīng),這對(duì)患者的工作、學(xué)習(xí)和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響,同時(shí)也帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),現(xiàn)已成為一個(gè)亟待解決的公共衛(wèi)生問(wèn)題。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外有關(guān)咳嗽的發(fā)病機(jī)制、病因分布、診斷與治療研究取得了許多新的進(jìn)展。中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組分別于2009年、2015年相繼頒布了兩版 《咳嗽的診斷與治療指南》[1-2],不僅對(duì)臨床實(shí)踐起到了良好的指導(dǎo)作用,更顯著提高了國(guó)內(nèi)對(duì)咳嗽的診治水平。為了幫助基層醫(yī)師更合理地診治咳嗽,中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)及全科醫(yī)學(xué)分會(huì)專(zhuān)家,于2019年制訂了 《咳嗽基層診療指南(2018 年)》[3],為基層醫(yī)師在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)尚不具備準(zhǔn)確病因診斷的條件下,如何通過(guò)采用臨床線索導(dǎo)向性治療策略或可疑病因?qū)蛐圆呗赃M(jìn)行對(duì)咳嗽的經(jīng)驗(yàn)性診治起到了指導(dǎo)作用。在歐洲,德國(guó)肺病和呼吸醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì),分別于2004年、2010年頒布了兩版關(guān)于急性、慢性咳嗽的診斷和治療指南[4-5]。德國(guó)全科醫(yī)學(xué)和家庭醫(yī)學(xué)會(huì)又于2014年和2019年,先后頒布了兩版針對(duì)全科醫(yī)師的咳嗽指南[6]。2019年2月,德國(guó)肺病和呼吸醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)為肺科醫(yī)師專(zhuān)門(mén)頒布了最新版的《德國(guó)呼吸學(xué)會(huì)成人急性、亞急性和慢性咳嗽診斷和治療指南》(德國(guó)咳嗽指南)[7]。該指南重點(diǎn)關(guān)注由全科醫(yī)師轉(zhuǎn)診的咳嗽患者的鑒別診斷與治療,但并不涉及與咳嗽相關(guān)的所有疾病。本文將介紹2019年德國(guó)咳嗽指南的重點(diǎn)內(nèi)容并給予點(diǎn)評(píng),以期為國(guó)內(nèi)成人咳嗽的診療工作提供參考。
咳嗽是臨床上最常見(jiàn)的癥狀,慢性咳嗽更是嚴(yán)重影響患者的身心健康。一項(xiàng)全球的成人慢性咳嗽流行病學(xué)調(diào)查顯示,慢性咳嗽總體患病率約為9.6%,歐洲、美洲、亞洲和非洲分別為12.7%、11.0%、4.4%和2.3%,其中以歐洲、美洲更為常見(jiàn)?;颉⑸罘绞?、外界環(huán)境可能是造成咳嗽發(fā)病率差異的原因,年齡和性別也是影響咳嗽發(fā)病率的原因。慢性咳嗽對(duì)患者的工作、學(xué)習(xí)和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響,同時(shí)也帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),是一個(gè)亟待解決的公共衛(wèi)生問(wèn)題。
慢性咳嗽患者病因復(fù)雜,臨床誤診誤治率相對(duì)較高,很多患者曾反復(fù)進(jìn)行各種檢查、長(zhǎng)期使用抗生素和鎮(zhèn)咳藥物,但收效甚微甚至產(chǎn)生不良反應(yīng)。
點(diǎn)評(píng):此部分慢性咳嗽流行病學(xué)描述和中國(guó)咳嗽指南類(lèi)似。但關(guān)于亞洲咳嗽患病率只有4.4%,這個(gè)數(shù)據(jù)可能不全面,作為亞洲的主要國(guó)家,中國(guó)、日本和韓國(guó)等目前尚缺乏全國(guó)性流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。一項(xiàng)中國(guó)廣州地區(qū)大學(xué)生咳嗽的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,咳嗽總患病率為10.9%,其中急性咳嗽患病率是7.6%,慢性咳嗽患病率是3.3%[8]。另兩項(xiàng)關(guān)于中國(guó)遼寧省六市成人和兒童的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,成人慢性咳嗽總患病率為2.3%[9],兒童慢性咳嗽總患病率為21%~28%,兒童較高的慢性咳嗽患病率與室外空氣污染密切相關(guān)[10]。
咳嗽在生理?xiàng)l件下是機(jī)體的一種防御性反射,刺激信號(hào)主要由迷走神經(jīng)介導(dǎo),迷走神經(jīng)主要起源于結(jié)狀神經(jīng)節(jié)和頸靜脈神經(jīng)節(jié),兩個(gè)部位的神經(jīng)起源、解剖、對(duì)化學(xué)機(jī)械刺激敏感性不同,其神經(jīng)纖維末梢的咳嗽感受器廣泛分布于氣道、鼻部、咽喉,根據(jù)對(duì)理化刺激的不同可以分為機(jī)械性感受器、化學(xué)性感受器。機(jī)械性感受器可以分為快適應(yīng)感受器和慢適應(yīng)感受器?;瘜W(xué)性感受器主要感受炎癥介質(zhì)、辣椒素、檸檬酸、過(guò)敏原等化學(xué)刺激,通過(guò)C 纖維傳導(dǎo)刺激信號(hào)。迷走神經(jīng)大部分為C 纖維,在氣道炎癥中起到更重要的作用。Aδ纖維和C纖維將刺激信號(hào)傳導(dǎo)至腦干延髓孤束核,在中樞模式發(fā)生器對(duì)感覺(jué)信號(hào)處理、整合后,通過(guò)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元傳遞至效應(yīng)器 (膈肌、咽喉、胸部和腹肌群等),形成咳嗽或咳嗽樣行為。
瞬時(shí)受體電位 (transient receptor potential,TRP)家族離子通道、N-甲基-D 天冬氨酸受體、γ-氨基丁酸受體在神經(jīng)元上表達(dá),通過(guò)阻斷瞬時(shí)受體電位香草素1 (transient receptor potential vanilloid 1,TRPV1)、瞬時(shí)受體電位錨蛋白1(transient receptor potential ankyrin 1,TRPA1)、N-甲基-D 天冬氨酸受體或者激動(dòng)瞬時(shí)受體電位M8、γ-氨基丁酸受體均可以降低神經(jīng)的興奮性,提示以這些受體為靶點(diǎn)在治療慢性咳嗽的可能性。
炎癥介質(zhì)可以通過(guò)直接或間接的方式作用咳嗽受體。如緩激肽可以直接作用于TRPV1受體,前列腺素E2可以通過(guò)激活氣道神經(jīng)前列腺素E2甘油酯蛋白耦連受體進(jìn)一步促進(jìn)TRPV1受體磷酸化使其激活。部分慢性咳嗽患者會(huì)存在咳嗽敏感性增高現(xiàn)象??人悦舾行栽龈呖梢苑譃橥庵苊舾行栽龈咭约爸袠忻舾行栽龈?。臨床中阿片類(lèi)藥物,加巴噴丁,普瑞巴林的使用以及處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)P2X3受體拮抗劑能有效治療慢性咳嗽均提示咳嗽高敏的存在(圖1)。
圖1 咳嗽反射的高反應(yīng)性[7]??人苑瓷浞譃橥庵芸人允荏w (TRPV1、TRPA1、TRPV4和P2X3 等)和中樞咳嗽受體 (阿片受體、GABA 受體、NMDA 受體),炎癥介質(zhì)可以激活咳嗽受體誘發(fā)咳嗽的發(fā)生進(jìn)而介導(dǎo)外周敏感性增高或中樞敏感性增高
點(diǎn)評(píng):此部分內(nèi)容和我國(guó)的認(rèn)知基本相同??人苑瓷淇捎啥喾N因素引起,咳嗽反射感受器不僅分布于咽喉、氣管、支氣管,還分布于鼻腔、副鼻竇、外耳道、心包、胸膜、食道等多個(gè)部位。與咳嗽有關(guān)的氣道傳入神經(jīng)包括有髓鞘的Aδ纖維和無(wú)髓鞘的C纖維。德國(guó)指南更詳細(xì)的描述了咳嗽的生理機(jī)制,對(duì)理解慢性咳嗽的發(fā)病機(jī)制有一定的幫助。
咳嗽是各種疾病的常見(jiàn)癥狀,根據(jù)咳嗽病程可以分為急性咳嗽 (通常持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)2周)、亞急性咳嗽(2~8周)和慢性咳嗽(持續(xù)8周以上)。
點(diǎn)評(píng):中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì) (Chinese Thoracic Society,CTS)、美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(The American College of Chest Physicians,ACCP)、ERS制訂的咳嗽指南對(duì)于咳嗽的分類(lèi)完全一致,咳嗽時(shí)間<3周稱(chēng)為急性咳嗽,3~8周稱(chēng)為亞急性咳嗽。而德國(guó)咳嗽指南將咳嗽<2周稱(chēng)為急性咳嗽,咳嗽持續(xù)2~8周稱(chēng)為亞急性咳嗽。然而,該分類(lèi)依據(jù)尚不充分。在急性咳嗽病因方面,除了普通感冒外,將過(guò)敏性鼻結(jié)膜炎列為急性咳嗽的常見(jiàn)病因,但沒(méi)有包括急性支氣管炎,這點(diǎn)值得商榷。在亞急性咳嗽中,將病毒性鼻炎、鼻竇炎列為常見(jiàn)病因,和急性咳嗽的病因有交叉。而在慢性咳嗽病因中,除了將支氣管哮喘 (哮喘)、上氣道咳嗽綜合征、嗜酸性細(xì)胞氣管炎和胃食管反流列入外,亦將COPD、肺部腫瘤以及一些罕見(jiàn)病因列入。另外,上氣道咳嗽綜合征也被修改為上呼吸道疾病(表1)。
1.普通感冒以及急性支氣管炎是急性咳嗽最常見(jiàn)的癥狀,主要以對(duì)癥治療為主(解熱鎮(zhèn)痛、減充血?jiǎng)?、抗組胺、鎮(zhèn)咳、祛痰),一般不推薦使用抗生素治療。
2.急性咳嗽有時(shí)候是重癥疾病的征象,如急性肺源性心臟病、肺栓塞、充血性心力衰竭、氣胸、誤吸、哮喘急性發(fā)作等,在接診時(shí)需要結(jié)合病史、體格檢查、輔助檢查對(duì)疾病進(jìn)行鑒別。當(dāng)出現(xiàn)體溫>38.5 ℃、呼吸困難、咳血等提示嚴(yán)重疾病的征象時(shí),應(yīng)立即開(kāi)始進(jìn)一步的診斷治療。
點(diǎn)評(píng):急性咳嗽部分的內(nèi)容和中國(guó)咳嗽指南非常類(lèi)似,但中國(guó)咳嗽指南提出,患者出現(xiàn)黃膿痰的情況下,專(zhuān)家意見(jiàn)推薦抗菌藥物治療。
1.病毒感染后的鼻竇炎、百日咳桿菌感染、肺炎支原體感染、支氣管炎相關(guān)的高反應(yīng)性都是亞急性咳嗽的病因。
2.如果沒(méi)有合并警報(bào)信號(hào) (如體溫>38.5℃、呼吸短促、咯血、紫紺、疑似肺炎、急性心力衰竭等),可以接受長(zhǎng)達(dá)8周的觀察期,可以暫時(shí)不行進(jìn)一步診斷。
3.在百日咳桿菌感染引起的亞急性咳嗽中,在感染的急性滲出期 (最多10 d),抗生素治療有效。
4.如果存在與感染相關(guān)的氣道高反應(yīng)性 [通常伴隨呼出氣一氧化氮 (fractional exhaled nitric oxide,FeNO)值升高],則吸入糖皮質(zhì)激素有效。
點(diǎn)評(píng):對(duì)于亞急性咳嗽的病因分布,感染后咳嗽作為主要病因卻并未提及,但提出了定義和診斷尚不明確的感染后的氣道高反應(yīng)性。該指南提出,與感染相關(guān)的氣道高反應(yīng)性患者的FeNO 水平增高,對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好,因此可以推測(cè)與感染相關(guān)的氣道高反應(yīng)性與感染后咳嗽是不同概念。中國(guó)咳嗽指南關(guān)于亞急性咳嗽的病因部分則更為明確,除感染后咳嗽外,還包括咳嗽變異性哮喘和嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎的亞急性階段。
表1 咳嗽的臨床分類(lèi)及病因[7]
1.吸煙相關(guān)的慢性支氣管炎是一種排他性的診斷,需要排除其他慢性咳嗽的病因。對(duì)于沒(méi)有吸煙的人群,需要明確目前是否存在職業(yè)暴露史。
2.呼吸科常見(jiàn)檢查X 線胸片、肺功能有助于診斷以慢性咳嗽為癥狀的疾病,包括COPD、哮喘、肺部腫瘤、肺結(jié)核等。
3.在進(jìn)一步診斷前,需要排除血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)誘導(dǎo)的咳嗽。
4.如果X 線胸片、肺功能無(wú)明顯異常,需要考慮上氣道、胃食管反流性疾病、咳嗽變異性哮喘等病因。
5.支氣管擴(kuò)張、藥物相關(guān)咳嗽、肺源性心臟病、百日咳、肺結(jié)核、早期肺實(shí)質(zhì)病變是相對(duì)少見(jiàn)的慢性咳嗽病因,在排除了常見(jiàn)的慢性咳嗽病因后需要考慮。
6.薄層CT 掃描和支氣管鏡有助于少見(jiàn)病因的診斷。
7.慢性難治性咳嗽 (反流性咳嗽、哮喘、鼻竇炎)定義為對(duì)常規(guī)病因治療無(wú)效。其中以中年女性常見(jiàn),考慮與中年女性患者咳嗽敏感性更高相關(guān)。
8.慢性特發(fā)性咳嗽定義為無(wú)法明確病因的慢性咳嗽患者。
點(diǎn)評(píng):德國(guó)咳嗽指南沒(méi)有嚴(yán)格區(qū)分胸部影像學(xué)正常與異常的慢性咳嗽患者。以咳嗽為主要或唯一癥狀者即為指南關(guān)注對(duì)象。ACCP、ERS咳嗽指南亦有此傾向。其原因可能是經(jīng)過(guò)多年的臨床研究和指南推廣,一些胸部影像學(xué)正常的傳統(tǒng)不明原因慢性咳嗽患者的常見(jiàn)病因分布與診斷治療已被廣大臨床醫(yī)師所認(rèn)識(shí)。而一些不明原因咳嗽,難治性咳嗽,包括影像學(xué)有異常的咳嗽患者如間質(zhì)性肺病、COPD、典型哮喘的咳嗽等問(wèn)題,已成為困擾臨床醫(yī)師的主要問(wèn)題,亦是目前臨床研究關(guān)注的重點(diǎn)。
所有的慢性咳嗽患者中,盡管使用了所有的診斷方法,仍然有一定比例的咳嗽原因尚不能明確,臨床診斷上分為慢性難治性咳嗽 (chronic refractory cough,CRC)和慢性特發(fā)性咳嗽(chronic idiopathic cough,CIC)。大多數(shù)CRC 和CIC患者是絕經(jīng)不久的女性,女性和男性的比例為2∶1。CRC 定義為針對(duì)病因治療 (上氣道咳嗽綜合征、哮喘、胃食管反流性咳嗽)后,咳嗽依然持續(xù)存在。CIC為經(jīng)過(guò)各種診斷方法后無(wú)法明確病因的一類(lèi)咳嗽。相比非CIC 患者,CIC 患者的癥狀持續(xù)時(shí)間明顯更長(zhǎng),往往以呼吸道感染作為首發(fā)癥狀,FeNO 值較低,辣椒素咳嗽敏感性更高,組織學(xué)上,有氣道基底膜增厚,但是黏液、炎癥水平未見(jiàn)差異。CRC 和CIC 咳嗽敏感性增高,提示存在神經(jīng)性病變,在治療上,神經(jīng)調(diào)節(jié)劑嗎啡、加巴噴丁、阿米替林可以起到一定的鎮(zhèn)咳作用,言語(yǔ)療法對(duì)部分患者有效。此外,目前正在Ⅲ期臨床試驗(yàn)的P2X3受體拮抗劑也有望成為治療CRC 和CIC 的前景藥物。
點(diǎn)評(píng):德國(guó)咳嗽指南將慢性難治性咳嗽和慢性特發(fā)性咳嗽進(jìn)行了區(qū)分。指南將依據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查初步明確病因,但針對(duì)病因治療無(wú)效的慢性咳嗽患者稱(chēng)之為慢性難治性咳嗽,而將病因診斷檢查無(wú)異常的慢性咳嗽患者稱(chēng)之為慢性特發(fā)性咳嗽。但該分類(lèi)方法的依據(jù)尚不明確。臨床上一些慢性咳嗽患者,雖然病因?qū)W檢查有異常,如誘導(dǎo)痰嗜酸細(xì)胞輕度增高,但嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎并非真正病因。也有患者表現(xiàn)出胃食管反流癥狀,但反流可能并非是咳嗽的真正病因,只是一種伴隨癥狀。
以下3個(gè)流程圖分別應(yīng)用于急性 (圖2)、亞急性(圖3)和慢性咳嗽(圖4)的診斷。
通常診斷咳嗽的檢查方法都可在門(mén)診進(jìn)行,住院檢查是否有必要取決于患者的病情,尤其是圖2和圖3提到的警報(bào)信號(hào)出現(xiàn)時(shí),應(yīng)立即在醫(yī)院進(jìn)行救治。
點(diǎn)評(píng):在中國(guó),咳嗽作為內(nèi)科門(mén)診最常見(jiàn)的主訴之一,一直為臨床醫(yī)師所關(guān)注。臨床上通常將以咳嗽為唯一或主要癥狀、病程≥8周、X 線胸片無(wú)明顯異常者稱(chēng)為慢性咳嗽。德國(guó)指南診斷的排他性方法值得參考。與中國(guó)慢性咳嗽診斷流程類(lèi)似,德國(guó)指南先排除ACEI類(lèi)、胸片異常類(lèi)咳嗽,對(duì)常見(jiàn)病因咳嗽變異型哮喘、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎、胃食管反流性咳嗽、上氣道咳嗽綜合征/鼻后滴流綜合征先進(jìn)行診斷,在排除常見(jiàn)病因后再進(jìn)行少見(jiàn)病因的篩查。不同的是,除了ACEI類(lèi)咳嗽,德國(guó)咳嗽指南將心臟病(心率不齊)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病 (帕金森病)相關(guān)咳嗽亦納入初步診斷的范圍,將胃食管反流性咳嗽納入與咳嗽變異型哮喘、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎、上氣道咳嗽綜合征/鼻后滴流綜合征同級(jí)診斷,而最終無(wú)法明確病因的咳嗽則診斷為慢性特發(fā)性咳嗽。
1.在開(kāi)始治療慢性咳嗽之前,應(yīng)首先明確病因,以便能夠?qū)ζ溥M(jìn)行病因治療。而對(duì)于無(wú)法明確診斷的慢性咳嗽患者單純使用對(duì)癥治療容易造成對(duì)一些嚴(yán)重疾病的漏診(如肺纖維化、肺部腫瘤)。
2.有條件時(shí)應(yīng)優(yōu)先考慮病因治療,癥狀治療主要基于化痰療法和鎮(zhèn)咳治療2種方式,祛痰劑可以改善慢性咳嗽患者主觀性咳嗽,建議按照指南推薦治療。
3.呼吸物理療法適用于慢性濕咳和慢性干咳患者?;颊呖梢栽诤粑懑煄煹闹笇?dǎo)下學(xué)習(xí)使用呼吸理療設(shè)備,掌握方法后可以自我進(jìn)行治療。
圖2 急性咳嗽診斷流程[7]
圖3 亞急性咳嗽診斷流程[7]
圖4 慢性咳嗽診斷流程[7]
4.阿片類(lèi)藥物具較強(qiáng)的鎮(zhèn)咳作用,但是對(duì)于改善感冒咳嗽并沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。
5.急性感冒后咳嗽多為病毒感染,是一種自限性疾病。
6.一般不推薦使用抗生素作為常規(guī)治療。
點(diǎn)評(píng):德國(guó)咳嗽指南治療原則和我國(guó)指南的治療原則基本一致。中國(guó)指南提出急性咳嗽治療原則以對(duì)癥治療為主。劇烈干咳者可適當(dāng)應(yīng)用鎮(zhèn)咳劑,咳嗽有痰而不易咳出,可用祛痰藥。若有細(xì)菌感染,如咳膿性痰或外周血白細(xì)胞增高者可選擇抗菌藥物。慢性咳嗽針對(duì)常見(jiàn)病因進(jìn)行治療,或根據(jù)病史推測(cè)可能的病因并進(jìn)行相應(yīng)的治療。多數(shù)病因與感染無(wú)關(guān),經(jīng)驗(yàn)治療時(shí)應(yīng)避免濫用抗生素。經(jīng)驗(yàn)治療有一定的盲目性,應(yīng)注意排除支氣管惡性腫瘤,結(jié)核和其他肺部疾病。
本份由德國(guó)肺病和呼吸醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)于2019年2月制訂頒布的指南共分為9個(gè)獨(dú)立章節(jié),滿(mǎn)足了肺科醫(yī)師更新醫(yī)學(xué)信息的需求,也為中國(guó)今后更新咳嗽指南提供了參考。慢性咳嗽流行病學(xué)描述和中國(guó)咳嗽指南類(lèi)似,但缺乏亞洲主要國(guó)家的全國(guó)性流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。該指南與我國(guó)指南對(duì)于咳嗽的生理和病理機(jī)制的認(rèn)知基本一致,雖對(duì)理解慢性咳嗽的發(fā)病機(jī)制有一定的參考價(jià)值,但作為供臨床醫(yī)師參閱的診斷治療指南,其內(nèi)容尚過(guò)于基礎(chǔ)。德國(guó)咳嗽指南與中國(guó)、ACCP、ERS指南在急性和亞急性咳嗽的病程界定上存在出入,且不同時(shí)程咳嗽病因亦與我國(guó)有所不同。德國(guó)咳嗽指南未嚴(yán)格區(qū)分胸部影像學(xué)正常與異常的慢性咳嗽患者,ACCP、ERS指南亦有此傾向。其原因可能是經(jīng)過(guò)多年的臨床研究和指南推廣,常見(jiàn)病因的診斷治療已被廣大臨床醫(yī)師所認(rèn)識(shí)。而一些不明原因咳嗽、難治性咳嗽、包括影像學(xué)有異常的間質(zhì)性肺病、COPD 等逐漸成為臨床研究關(guān)注的重點(diǎn)。
利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突
志謝感謝上海北翱醫(yī)藥科技有限公司僅對(duì)本文指南翻譯提供服務(wù),默沙東 (中國(guó))投資有限公司給予支持