子宮靜脈內(nèi)平滑肌瘤病48例臨床分析

王蛟，張寧寧，楊清

子宮靜脈內(nèi)平滑肌瘤病（intravenous leiomyomatosis，IVL）又稱子宮血管內(nèi)平滑肌瘤病，臨床上少見，雖為良性腫瘤，但具有可沿靜脈蔓延生長的特點，早期并無特異性臨床表現(xiàn)，當腫瘤累及下腔靜脈、心臟甚至肺部，可出現(xiàn)下肢水腫、呼吸困難、暈厥、肺栓塞甚至猝死。因此早期診斷及早期治療至關重要，本文回顧性分析48例IVL患者的臨床資料，旨在探討IVL的臨床特征及診治方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象2011年12月—2020年3月就診于中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院（我院）并經(jīng)術后病理確診的IVL患者共48例。

1.2 研究方法回顧性分析上述患者的臨床資料，包括年齡、婚育史、是否合并子宮肌瘤、既往子宮肌瘤核除術史、臨床表現(xiàn)、術前輔助檢查結果、病灶生長部位、大小、質(zhì)地、手術方式等，并進行電話隨訪，如有復發(fā)，記錄復發(fā)時間及復發(fā)后的治療方案。

2 結果

2.1 48例患者的臨床資料年齡34～71歲，平均年齡（46.31±7.12）歲；46例患者有生育史，占 95.8%；30例患者同時合并子宮平滑肌瘤，占62.5%；既往有子宮肌瘤核除術病史者僅5例，占10.4%；臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量增多和（或）經(jīng)期延長11例，陰道不規(guī)則出血6例，下腹痛6例，尿頻6例，自行捫及腹部包塊4例，排尿困難1例，痛經(jīng)1例，陰道流液1例，無癥狀在體檢中發(fā)現(xiàn)者12例。

2.2 輔助檢查所有患者術前均行盆腔超聲檢查，只有3例提示IVL；其中27例進一步行全腹計算機斷層掃描（CT）和（或）磁共振成像（MRI）檢查，僅 2例提示IVL，6例提示子宮肌瘤，7例提示子宮肌瘤變性可能性大不除外惡性，12例提示盆腔囊實性占位且與子宮分界不清、性質(zhì)待定；共2例行正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PET-CT）檢查，均提示氟代脫氧葡萄糖（FDG）代謝略濃聚，與子宮分界不清，附件來源腫瘤可能性大，不除外惡性；共24例患者行心臟彩色超聲檢查，均未見占位性病變。共35例患者術前進行了腫瘤標記物CA125檢測，僅7例高于正常，范圍42.88～166.8 U/mL，且其中3例合并卵巢巧克力囊腫和（或）子宮腺肌癥，余28例結果均正常。

2.3 治療方法所有患者均行手術治療，術式包括病灶切除術8例，全子宮切除術20例，因合并卵巢巧克力囊腫或良性畸胎瘤行全子宮+單側附件切除術5例，全子宮+雙附件切除術15例。其中行宮腔鏡手術1例，腹腔鏡手術6例，開腹手術37例，陰式手術4例。保留子宮的8例患者中2例術后輔助促性腺激素釋放激素類似物（GnRH-a）治療。不同年齡患者的術式見表1。

表1 不同年齡IVL患者的術式

2.4 術中所見及病理檢查術中見病灶≥5 cm者共40例，最大達30 cm，可呈分葉狀，似多個肌瘤融合而成；病灶多生長于子宮體部、頸峽部及闊韌帶內(nèi)，另見1例生長于髂內(nèi)靜脈旁；腫瘤質(zhì)地軟者共33例，切面多呈囊實混合性，肉眼見類似肌瘤囊性變或黏液變性，病灶多為黃白色或粉白色，少數(shù)暗紅色；病灶局限于子宮者共32例，其余均累及血管，見表2。所有患者均送術中冰凍病理檢查，共19例患者診斷IVL，余29例冰凍病理僅回報良性，其中3例提示細胞增生活躍，待石蠟（最終回報為IVL，細胞增生活躍或富細胞型）。分享1例IVL患者的大體及鏡下圖片，見圖1、2（見封三）。

圖1 IVL患者的全子宮大體圖像

圖2 IVL患者的病理圖像（HE染色×100）

表2 術中所見病灶特點

2.5 隨訪共44例患者取得隨訪資料，隨訪時間2～100個月，中位隨訪時間38個月，其中2例復發(fā)，復發(fā)率4.5%。復發(fā)的2例患者確診時年齡分別為50歲及38歲，手術術式均為開腹全子宮切除術。50歲患者病灶位于右側髂內(nèi)靜脈旁，術后9個月復發(fā)，再次于我院行經(jīng)腹雙側卵巢切除術+血管平滑肌瘤切除術，二次手術至隨訪結束（9個月）未復發(fā)。38歲患者術后病理提示富細胞型IVL，于術后3年復發(fā)，且進展至心臟，就診于北京協(xié)和醫(yī)院行胸腹聯(lián)合手術切除雙側卵巢及其余病灶，術后口服來曲唑等輔助治療，二次手術至隨訪結束（5年）未復發(fā)。行病灶切除術及全子宮+單側或雙側附件切除術的患者均未見復發(fā)。獲得隨訪資料的44例患者中，行開腹手術35例，腹腔鏡手術5例，陰式手術3例，宮腔鏡1例。

3 討論

3.1 IVL的發(fā)病機制尚無定論，目前關于其起源有兩種理論：一種理論認為腫瘤直接起源于血管壁內(nèi)的平滑肌細胞，另一種理論認為腫瘤來源于子宮平滑肌瘤，侵犯血管并沿血管內(nèi)生長[1]。國內(nèi)外多數(shù)學者更支持第2種理論，原因如下：IVL患者病理及影像學檢查腫瘤基底常與子宮壁相連；免疫組織化學檢測腫瘤細胞雌激素、孕激素受體陽性[1]。Dal Cin等[2]曾對IVL標本進行遺傳學研究，在IVL細胞中發(fā)現(xiàn)了特殊的染色體畸變——der(14)t(12;14)(q15;q24)，認為12q15-qter的過量拷貝和（或）14q24-qter的缺失可能是導致血管內(nèi)侵入和增殖的關鍵遺傳學事件。Konishi等[3]研究發(fā)現(xiàn)，與惡性腫瘤進展相關的透明質(zhì)酸在IVL中呈陽性表達，而在普通子宮平滑肌瘤中呈陰性表達，并且進展至心臟的IVL呈強陽性表達，僅累及盆腔靜脈的IVL呈弱陽性表達，由此推測IVL中透明質(zhì)酸表達增加與其進展及侵襲性有關。且多數(shù)學者認為IVL為雌激素依賴性腫瘤。本研究中62.5%（30/48）的患者同時合并子宮平滑肌瘤，但只有5例患者有子宮肌瘤核除術史。

3.2 IVL的臨床特點IVL多數(shù)在50歲左右被診斷，易發(fā)生于圍絕經(jīng)期[4]。本研究中60.4%的患者發(fā)生于40～49歲，18.8%的患者發(fā)生于50～59歲，平均年齡（46.31±7.12）歲，與上述結果相符。也有文獻報道其主要發(fā)生于40～60歲的絕經(jīng)后女性[5]，癥狀通常是非特異性的，包括腹痛、陰道出血、雙腳水腫、用力呼吸困難、胸痛、甚至心律失常等。當腫瘤生長至盆腔外，尤其累及下腔靜脈、上腔靜脈、右心房時，可危及生命，累及心臟的IVL可引起肺栓塞和心衰[5]。本研究中12例患者無臨床癥狀，其余患者表現(xiàn)為月經(jīng)改變、陰道不規(guī)則出血等，未見特異性臨床表現(xiàn)。

3.3 IVL的診斷因IVL臨床表現(xiàn)多樣且無特異性，術前診斷常較困難，易誤診為普通子宮肌瘤、子宮肉瘤、卵巢腫瘤等其他盆腔腫瘤，有研究報道，采用婦科超聲聯(lián)合下腔靜脈血管彩色超聲以及超聲心動圖等檢查可提高IVL的術前診斷率[6]。本研究中所有患者術前均行盆腔超聲檢查，只有3例因于宮旁靜脈內(nèi)探及邊界清晰的低回聲團診斷IVL，所有患者均未行下腔靜脈血管彩色超聲檢查，24例行心臟彩超檢查，均未見占位性病變。三維CT重建對IVL的術前診斷和手術方案的制定具有重要意義，基于其生動的圖像，外科醫(yī)生可以更有效、安全地進行手術[7]。另外，MRI、血管造影等檢查對IVL的診斷也有一定參考意義。本研究中27例患者進一步行全腹CT和（或）盆腔MRI檢查，僅2例提示IVL。2例行PET-CT檢查的患者均提示病灶與子宮分界不清，附件來源腫瘤可能性大。35例術前化驗CA125的患者中，僅7例結果高于正常?？梢?，術前影像學檢查對于IVL的診斷準確率并不高，尤其局限于子宮的病變，但當腫瘤呈囊實混合性與子宮分界不清或肌瘤可疑變性并且腫瘤標記物CA125正?；蜉p度升高時，應高度懷疑IVL。

因IVL術前診斷困難，臨床醫(yī)生應熟悉IVL的特征性表現(xiàn)，以提高術中IVL的診斷率。本文48例患者中，40例腫瘤大小超過5 cm，最大達30 cm，腫瘤質(zhì)地軟者占68.8%，質(zhì)中者20.8%，質(zhì)地韌者僅占10.4%。當術中發(fā)現(xiàn)肌瘤較大、質(zhì)地軟、黃白或粉白色、切面呈囊實樣似有黏液變性等表現(xiàn)，應高度懷疑IVL。手術過程中發(fā)現(xiàn)腫瘤位于宮旁組織、闊韌帶或子宮峽部，并且子宮肌層靜脈內(nèi)或?qū)m旁血管內(nèi)可見蠕蟲樣腫瘤栓子，或串珠狀腫物位于擴張的盆腔血管內(nèi)，應高度懷疑IVL，并與典型的闊韌帶內(nèi)或子宮峽部的子宮平滑肌瘤相鑒別[8]。確診依靠病理檢查，鏡下表現(xiàn)為由相對較一致的梭形平滑肌細胞組成，呈編織狀或漩渦狀排列，細胞內(nèi)胞漿略嗜酸，細胞核呈鈍圓形或梭形，染色質(zhì)細膩、核仁小，無或偶見核分裂象（＜2個/10 HPF），表面被覆單層扁平的血管內(nèi)皮細胞，靜脈外淋巴管也可受累[9]。術中應行冰凍病理輔助診斷。臨床醫(yī)生對該病的高度警覺性能夠為病理科醫(yī)生提供重要信息，同時病理科醫(yī)生對該病認識的提高及合理取材對IVL的及時診斷也極為重要。

3.4 IVL的治療及預后對于IVL的治療，需根據(jù)患者的年齡、有無生育需求及腫瘤累及范圍等因素綜合制定。手術切除腫瘤是最有效的治療方法。IVL能否完全切除取決于累及血管的范圍和程度以及手術方式。強行剝離腫瘤可導致肺栓塞、血管損傷和大出血[5]。但不完全切除不可避免地會增加疾病復發(fā)的風險。Ma等[10]對76例IVL的患者進行了回顧性分析，術前通過超聲心動圖和增強CT評估IVL分期，將IVL患者分為4期反映術前血管內(nèi)腫瘤進展。當腫瘤侵及子宮靜脈壁，但局限于盆腔時，歸類為Ⅰ期；當腫瘤已侵及腹腔，但尚未達到腎靜脈時，歸類為Ⅱ期；當腫瘤達到腎靜脈、下腔靜脈，并進一步延伸至右心房，但未到達肺動脈時，歸類為Ⅲ期；當腫瘤到達肺動脈和（或）肺轉(zhuǎn)移時，歸類為Ⅳ期。7例Ⅰ期患者中有4例選擇了保留卵巢和子宮的手術，腫瘤復發(fā)；Ⅱ期及以上的患者均摘除子宮和卵巢，未見復發(fā)。認為應根據(jù)腫瘤的分期選擇不同的手術方案，徹底切除腫瘤，切除兩個卵巢對于抑制腫瘤生長和避免復發(fā)是必要的。對于Ⅲ期及以上的IVL患者，是否需要一次性手術切除腹腔及下腔靜脈腫瘤仍存在爭議。Ma等[10]認為，除非患者一般情況較差，或者有巨大的血管腫瘤，或者腹壁和盆腔粘連嚴重，否則應在Ⅰ期內(nèi)進行全部切除，以減少對鄰近器官的損傷和組織的粘連，避免在后續(xù)手術中增加出血。雖然同時進行手術可能會導致更大的手術瘢痕，但并沒有觀察到明顯的并發(fā)癥發(fā)生率或恢復時間的增加。但對于與周圍組織粘連較強的大型腫瘤，建議進行分期手術。本研究中48例患者，按照上述分期可分為Ⅰ期46例，Ⅱ期2例，無Ⅲ期及Ⅳ期患者。由于部分患者術前未充分考慮到IVL的可能，未行超聲心動圖和（或）CT檢查，不排除極少數(shù)分期不準確可能。44例取得隨訪資料的患者中2例復發(fā)，均為Ⅰ期行經(jīng)腹全子宮切除術保留雙側卵巢患者，但行病灶切除術的8例患者未見復發(fā)，其中2例術后曾行抗雌激素治療（GnRH-a）。復發(fā)患者中1例術后病理提示富細胞型IVL，于術后3年復發(fā)，且進展至心臟，就診于北京協(xié)和醫(yī)院行胸腹聯(lián)合手術切除雙側卵巢及其余病灶，術后口服來曲唑等輔助治療，二次手術至隨訪結束（5年）未復發(fā)。范靈玲等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，61例切除子宮的患者中，年齡≥45歲組和＜45歲組分別有15例（33.3%）和10例（58.8%）保留雙側卵巢，至隨訪結束未復發(fā)。因此我們認為，若術中能夠仔細探查，切凈瘤體，術后定期隨訪，對于有生育需求的年輕患者可行病灶切除術，無生育要求的年輕患者可考慮切除子宮，保留雙側卵巢，但對于病理提示富細胞型的患者，建議切除雙側卵巢，并嚴密隨訪，對于年齡較大且無生育要求的患者，建議行全子宮+雙附件切除術。目前本研究尚未發(fā)現(xiàn)行腹腔鏡或陰式等微創(chuàng)手術增加術后復發(fā)率，可作為病灶局限于子宮患者的一種手術入徑選擇，但病灶超出子宮患者，仍建議開腹手術，以利于術中仔細探查。由于本研究樣本量少，仍需大樣本研究及更長時間的隨訪加以證實。