早發(fā)性卵巢功能不全患者肥胖及糖脂代謝特征

金婧，阮祥燕，華琳，王月姣，李揚(yáng)璐

早發(fā)性卵巢功能不全 （premature ovarian insufficiency，POI）是指女性在40歲之前卵巢活動(dòng)衰退的臨床綜合征，以月經(jīng)紊亂（如停經(jīng)或稀發(fā)月經(jīng)）伴有高促性腺激素和低雌激素為特征[1]。其患病率約為1%～3%[2]。POI患者由于體內(nèi)始基卵泡池耗竭，體內(nèi)雌激素濃度過(guò)低，將增加心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。POI患者與正常年齡絕經(jīng)的人群均伴隨雌激素水平的下降。然而，由于POI患者絕經(jīng)的年齡與正常絕經(jīng)人群存在差異，且導(dǎo)致POI的某些病因（如染色體異常或缺陷）也可能導(dǎo)致機(jī)體代謝的異常。有研究認(rèn)為，POI患者比自然絕經(jīng)的女性具有更高的CVD患病風(fēng)險(xiǎn)，如心肌梗死和卒中[3]。一項(xiàng)對(duì)5個(gè)國(guó)家的15項(xiàng)研究綜合分析結(jié)果顯示，提前絕經(jīng)（＜40歲）及早絕經(jīng)（＜45歲）女性與正常絕經(jīng)（50～51歲）女性相比，60歲前發(fā)生第1次非致命性CVD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加；提前絕經(jīng)或早絕經(jīng)可能是婦女CVD危險(xiǎn)分層的一個(gè)重要因素[4]。Honigberg等[5]研究顯示，與正常絕經(jīng)女性相比，40歲前絕經(jīng)的女性CVD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)略增高，但潛在的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。本研究通過(guò)比較POI患者與年齡匹配的正常對(duì)照組CVD高危因素（肥胖及糖脂代謝指標(biāo)）的差異，探索POI患者肥胖及糖脂代謝的特點(diǎn)，為POI患者的全面評(píng)估及臨床診療提供參考依據(jù)，從而降低這部分人群遠(yuǎn)期CVD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取2018年1月—2019年6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科確診的POI患者102例，年齡 20～37歲，平均（30.34±4.73）歲，診斷標(biāo)準(zhǔn)采用 2017年《早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療中國(guó)專家共識(shí)》[6]：①年齡＜40歲；②月經(jīng)稀發(fā)或停經(jīng)至少4個(gè)月以上；③至少2次血清基礎(chǔ)卵泡刺激素（FSH）＞25 U/L（間隔＞4周）。同時(shí)選取同期在本院進(jìn)行健康體檢且月經(jīng)正常、性激素測(cè)定正常的健康婦女68例為正常對(duì)照組，年齡20～39歲，平均（30.76±4.69）歲。POI患者除外因手術(shù)切除雙側(cè)卵巢導(dǎo)致的人工絕經(jīng)；所有研究對(duì)象均無(wú)嚴(yán)重肝、腎疾病，不合并高催乳素血癥或甲狀腺、腎上腺等內(nèi)分泌相關(guān)疾病，進(jìn)入本研究前3個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)影響內(nèi)分泌的藥物。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有研究對(duì)象均自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 一般指標(biāo)包括研究對(duì)象的年齡、月經(jīng)情況，測(cè)量其身高、體質(zhì)量、腰圍（waist circumference，WC）和臀圍（hip circumference，HC）。測(cè)量身高和體質(zhì)量時(shí)受檢者脫鞋、帽，限穿單衣單褲，兩手自然下垂。測(cè)量腰圍和臀圍，受試者取站位，雙腳分開(kāi)25～30 cm，在平穩(wěn)呼吸時(shí)，在髂前上嵴和第12肋下緣連線的中點(diǎn)水平測(cè)量WC；HC在臀部（骨盆）最突出部測(cè)量周徑。根據(jù)身高、體質(zhì)量計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）=體質(zhì)量（kg）/身高2（m2），根據(jù)WC、HC計(jì)算腰臀比（waist hip ratio，WHR）=WC（cm）/HC（cm）。參照世界衛(wèi)生組織（WHO）2000年國(guó)際肥胖特別工作組提出的亞太地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)：BMI≥25 kg/m2為全身型肥胖，WHR≥0.85為腹型肥胖[7]。

1.2.2 內(nèi)分泌指標(biāo)的測(cè)定月經(jīng)不規(guī)律及閉經(jīng)者，經(jīng)B型超聲（B超）檢測(cè)無(wú)明顯卵泡發(fā)育者取空腹血。測(cè)定受試者血FSH、黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）和雌二醇（estradiol，E2）。間隔＞4周重復(fù)測(cè)量基礎(chǔ)FSH、LH和E2水平。

1.2.3 生化指標(biāo)的測(cè)定測(cè)定空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-c）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-c）。按自我平衡模型分析法（homeostasis model assessment，HOMA） 計(jì)算胰島素抵抗（insulin resistivity，IR），HOMA-IR=FPG（mmol/L）×FINS（mU/L）/22.5[8]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)使用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本均數(shù)的t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的定量資料用中位數(shù)（M）和四分位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。定性資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較POI組HC高于正常對(duì)照組（P=0.016），2組間年齡及其他人體測(cè)量指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 POI患者與正常對(duì)照組年齡及人體測(cè)量指標(biāo)的比較 （±s）

表1 POI患者與正常對(duì)照組年齡及人體測(cè)量指標(biāo)的比較 （±s）

組別n年齡（歲）身高（m）體質(zhì)量（kg）BMI（kg/m2）WC（cm）HC（cm）WHR POI組 102 30.34±4.73 161.54±5.29 61.09±12.21 23.34±4.12 80.67±10.84 97.51±8.09 0.83±0.06正常對(duì)照組 68 30.76±4.69 162.53±5.07 59.46±11.40 22.50±4.25 78.50±12.12 94.46±7.97 0.83±0.07 t-0.571 -1.228 0.888 1.273 1.191 2.439 -0.262 P 0.569 0.211 0.376 0.205 0.236 0.016 0.794

2.2 2組肥胖率比較POI組和正常對(duì)照組全身型肥胖率分別為 27.4%（28/102） 和 23.5%（16/68），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.327，P=0.567）；POI組與正常對(duì)照組腹型肥胖率分別為33.3%（34/102）和33.8%（23/68），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.004，P=0.947）。

2.3 2組糖脂代謝指標(biāo)比較POI組TG、LDL-c及FINS均高于正常對(duì)照組（P＜0.05）；2組 TC、HDL-c、FPG及HOMA-IR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

3.1 POI患者肥胖的特點(diǎn)絕經(jīng)后肥胖是臨床上更年期婦女的常見(jiàn)癥狀。Hailey等[9]對(duì)1 329例平均年齡（66.1±7.0）歲的絕經(jīng)婦女進(jìn)行研究顯示，絕經(jīng)婦女超重（BMI 25.0～29.9 kg/m2）占34.76%，肥胖（BMI＞30 kg/m2）占21.4%；若以全身脂肪含量（body fat，BF）進(jìn)行評(píng)估，以BF%＞35%定義肥胖，絕經(jīng)婦女肥胖率可高達(dá)66%。筆者先前的研究也顯示，絕經(jīng)婦女中心型肥胖（WC≥80 cm）率高達(dá)48.1%[10]。女性絕經(jīng)以后，臀部及大腿的脂肪逐漸向軀干轉(zhuǎn)移，內(nèi)臟脂肪增加。絕經(jīng)婦女脂肪含量的增加，尤其是腹部脂肪含量的增加，將導(dǎo)致CVD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。Abildgaard等[11]通過(guò)核磁共振對(duì)50例45～60歲女性的肌肉和肝臟等組織內(nèi)的脂肪進(jìn)行測(cè)量發(fā)現(xiàn)，與絕經(jīng)前女性比較，絕經(jīng)后女性的肝臟和骨骼肌脂肪含量增加，且內(nèi)臟脂肪含量是絕經(jīng)后胰島素抵抗的預(yù)測(cè)因子。目前對(duì)正常自然絕經(jīng)女性肥胖相關(guān)研究較多，而對(duì)POI患者肥胖的研究相對(duì)較少。Gunning等[12]對(duì)123例診斷POI的中年女性（49.0±4.3歲）與年齡匹配的對(duì)照組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)前者WC高于后者。而本研究結(jié)果顯示，POI組患者HC高于年齡匹配的正常對(duì)照組（P=0.016），2組BMI、WHC及其他人體測(cè)量指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；且POI患者全身型肥胖率及中心型肥胖率與正常對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?？紤]原因可能是本研究選取的對(duì)象較年輕，且這部分人群往往就診及時(shí)，卵巢功能低下對(duì)脂肪代謝及脂肪重分布影響有限。然而，由于本研究樣本量有限，且研究對(duì)象的年齡偏小，分布比較集中，POI患者肥胖及脂肪分布的特點(diǎn)還有待進(jìn)一步研究。

表2 POI患者與正常對(duì)照組糖脂代謝指標(biāo)的比較

3.2 POI患者糖代謝的特點(diǎn)絕經(jīng)以后隨著體內(nèi)激素環(huán)境及體脂分布的改變，產(chǎn)生游離脂肪酸增多，而游離脂肪酸與胰島素抵抗相關(guān)。韓國(guó)一項(xiàng)研究顯示絕經(jīng)后女性HOMA-IR較絕經(jīng)前明顯增加，推測(cè)女性絕經(jīng)后雌激素水平的下降可能影響胰島素的代謝及體脂分布，從而引起胰島素抵抗[13]。POI患者由于絕經(jīng)年齡提前，其糖代謝及胰島素抵抗有其自身的特點(diǎn)。Muka等[14]研究發(fā)現(xiàn)，校正其他混雜因素后，卵巢早衰（絕經(jīng)年齡小于40歲）、早絕經(jīng)（絕經(jīng)年齡40～44歲）及正常絕經(jīng)（絕經(jīng)年齡45～55歲）的女性2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別是晚絕經(jīng)女性（絕經(jīng)年齡＞55 歲）的 3.7 倍（95%CI：1.8～7.5）、2.4 倍（95%CI：1.3～4.3）及 1.60 倍（95%CI：1.0～2.8），從而推測(cè)絕經(jīng)年齡越早，2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高。另一項(xiàng)研究隨訪了30例醫(yī)源性POI患者，在術(shù)后1年進(jìn)行糖耐量試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PG和FINS水平較術(shù)前明顯升高，其中5例POI患者罹患2型糖尿病，12例發(fā)生糖耐量受損[15]。Kulaksizoglu 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，POI患者 FPG、FINS及HOMA-IR均明顯高于正常對(duì)照組（P＜0.05）。國(guó)內(nèi)有研究顯示，POI患者FINS及HOMA-IR均高于同齡的正常對(duì)照組（P＜0.05）[17]。然而有研究報(bào)道POI患者FPG、FINS及HOMA-IR與健康對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[18-19]。Gunning等[12]研究亦發(fā)現(xiàn)，POI患者血糖及2型糖尿病的發(fā)病率與正常對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究結(jié)果顯示，POI組FINS高于正常對(duì)照組（P＜0.05），2組間FPG及HOMA-IR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。由此可見(jiàn)，不同研究POI患者糖代謝及胰島素抵抗的研究結(jié)果存在一定差異性，考慮與選取人群的種族、年齡及肥胖程度存在差異有關(guān)。

3.3 POI患者脂代謝的特點(diǎn)有研究表明，由于雌激素和雄激素受體在內(nèi)臟和皮下脂肪細(xì)胞均有表達(dá)，絕經(jīng)后內(nèi)源性性激素的改變將影響女性脂肪組織的脂代謝[20]。Anagnostis 等[21]研究報(bào)道，THC/HDL-c比值隨絕經(jīng)而升高，與總膽固醇相比，TC/HDL-c是CVD更好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。另有研究顯示，絕經(jīng)過(guò)渡期及絕經(jīng)早期的女性總膽固醇、LDL-c、TG水平達(dá)峰值[22]。目前國(guó)外有研究認(rèn)為POI患者血脂水平異常，但不同脂蛋白的相關(guān)結(jié)果仍存在爭(zhēng)議[23]。Knauff等[24]研究報(bào)道，校正患者的年齡、BMI及吸煙因素后，POI患者TG較正常對(duì)照組明顯增高，HDL-c明顯降低（P＜0.05）。Gulhan等[25]研究發(fā)現(xiàn)，POI患者 TC 及LDL水平升高（P＜0.05），但POI患者E2水平與TC無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）。Ates等[18]報(bào)道 POI患者 TC及HDL-c高于健康對(duì)照組（P＜0.05），而LDL及TG與健康對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。然而Gunning等[12]研究發(fā)現(xiàn)，POI患者血脂水平與正常對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究顯示，POI組TG及LDL-c高于正常對(duì)照組（P＜0.05），2組間TC及HDL-c差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。考慮不同研究對(duì)象存在種族、年齡等差異，導(dǎo)致研究結(jié)果有所不同。但大部分研究結(jié)果均提示POI患者血脂存在一定的異常，在臨床診療POI患者過(guò)程中應(yīng)注意對(duì)其血脂水平的評(píng)估。

綜上，POI患者肥胖率較普通人群無(wú)明顯差異，而部分糖脂代謝指標(biāo)不同于年齡匹配的正常人群。因此，臨床工作中對(duì)POI患者進(jìn)行診療時(shí)應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估，并給予相關(guān)的治療和指導(dǎo)，從而減少這部分患者遠(yuǎn)期CVD的發(fā)生率，提高生活質(zhì)量。