谷紅注射液治療急性腦梗死的臨床療效及對血液流變學(xué)影響的Meta分析

周宏稷，安 毅

腦血管病(腦卒中)是我國第一大致死性疾病，具有高發(fā)病、高復(fù)發(fā)、高致殘和高死亡率的特點。急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)作為最常見的卒中類型，占我國腦卒中的69.6%～70.8%，其年病死率可達14.4%～ 15.4%，致殘疾率為33.4%～33.8%[1]。ACI是由于大腦部分動脈供血突然閉塞，而表現(xiàn)為局灶性神經(jīng)功能缺失。因此，積極開通閉塞血管、充分建立側(cè)支循環(huán)、維護神經(jīng)系統(tǒng)功能的穩(wěn)定性等是治療急性腦血管病、改善預(yù)后的主要手段。中西醫(yī)結(jié)合是我國治療ACI的特色方法，效果顯著。谷紅注射液作為包含乙酰谷酰胺和中藥紅花提取物的復(fù)方制劑，在臨床應(yīng)用于治療ACI已經(jīng)多年，其療效已得到許多臨床與基礎(chǔ)實驗證實。 本研究對谷紅注射液治療ACI的療效進行Meta分析，以明確谷紅注射液治療ACI的臨床效果，為臨床應(yīng)用提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究方法

1.1.1 納入標準 ①研究類型：收集各數(shù)據(jù)庫自建庫至2019年10月28日國內(nèi)外關(guān)于谷紅注射液治療ACI的隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCTs)。②研究對象：所有入選病人均診斷為ACI，且符合《中國急性缺血性卒中診治指南2018》中關(guān)于ACI的診斷標準[1]，并經(jīng)過腦CT或核磁共振成像(MRI)檢查證實。③干預(yù)措施：納入研究的對照組病人均給予常規(guī)治療，包括抗血小板聚集、降顱腦壓、改善腦代謝、控制血糖及調(diào)血脂等治療。谷紅注射液組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用谷紅注射液治療。

1.1.2 結(jié)局指標 必須包括以下兩方面之一。 ①治療14 d后神經(jīng)功能缺損改善情況：采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分標準；②血液流變學(xué)指標：全血高切黏度、血細胞比容或紅細胞比容。

1.1.3 排除標準 ①基礎(chǔ)類研究、綜述、會議報道、個案分析等；②重復(fù)發(fā)表、無法獲得全文的文獻；③試驗數(shù)據(jù)有誤、數(shù)據(jù)不完整的文獻；④未設(shè)置對照組的描述性臨床試驗；⑤診斷標準不科學(xué)，臨床療效評價標準不明確的文獻。

1.2 文獻檢索 計算機檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、PubMed、Web of Science Core Collection及Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫。檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2019年10月28日，由于不同數(shù)據(jù)庫存在差別，檢索策略有些不同。英文數(shù)據(jù)庫采用主題詞進行檢索，如：“Guhong injection”“ischemic stroke”“brain infraction”“cerebral ischemia”；中文檢索以SU=(‘腦梗死’+‘腦缺血’+‘腦卒中’)AND‘谷紅注射液’為專業(yè)檢索式檢索CNKI，采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式，如：“谷紅注射液”“腦梗死”“腦卒中”“隨機對照試驗”檢索萬方數(shù)據(jù)庫、VIP等。

1.3 文獻篩選與質(zhì)量評價 首先完成對重復(fù)文獻的剔除，之后由兩名研究者依據(jù)文獻的納入與排除標準獨立篩選合格文獻，然后進行交叉性核對檢查，若兩名研究者提取資料有分歧，則由第3名研究者參與討論評定。應(yīng)用改良后的Jadad 量表對納入的文獻進行質(zhì)量評價[2]，從4方面完成對納入文獻的質(zhì)量評價：①隨機化隱藏；②隨機序列的產(chǎn)生；③盲法；④撤出與退出。并以此為依據(jù)分析判斷納入文獻的偏倚風(fēng)險。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用 Review Manager 5.3軟件對納入文獻結(jié)局進行統(tǒng)計分析。以均方差(MD)表示連續(xù)型變量資料，以95%置信區(qū)間(CI)表示各種效應(yīng)，使用I2對納入文獻的異質(zhì)性進行檢驗。當(dāng)P>0.1且I2≤50%，反映了相關(guān)研究結(jié)果之間異質(zhì)性較低；當(dāng)不存在統(tǒng)計異質(zhì)性時，采用固定效應(yīng)模型進行分析；反之，則使用隨機效應(yīng)模型進行處理。并通過Z檢驗對得到的P值進行評價，若P<0.05，則認為Meta分析中合并的效應(yīng)量有統(tǒng)計學(xué)意義；相反，則無意義。應(yīng)用傘形圖對是否存在發(fā)表偏倚進行分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索及篩選流程 通過數(shù)據(jù)庫引擎搜索，初篩出文獻130篇，應(yīng)用EndNote剔除重復(fù)文獻，獲得65篇。通過閱讀標題、摘要、瀏覽全文，獲得14篇文獻。進一步閱讀全文，排除不符合納入標準的文獻，最終納入文獻12篇[3-14]。詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征及文獻質(zhì)量評估 最終納入12篇文獻[3-14]，累計病人1 403例，谷紅注射液組711例，對照組692例。將納入評價的12篇文獻進行Jadad評分，文獻基本特征及文獻質(zhì)量評估見表1。由于Jadad評分過度強調(diào)盲法，而納入研究的文獻較少提及隨機序列的隱藏、盲法的實施；且本藥物顏色為黃紅色，臨床不易實現(xiàn)雙盲和分配隱藏；加之研究時間為2周，基本上在院治療不會出現(xiàn)失訪，故納入文獻較少提及失訪。因此，導(dǎo)致納入研究的文獻質(zhì)量偏低。

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 NIHSS 評分

2.3.1.1 Meta分析 納入研究的文獻中有10項研究[3-8，10-11，13-14]在應(yīng)用谷紅注射液治療后進行了NIHSS評分。由于研究總體間存在較高的異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=88%)。故采用隨機效應(yīng)模型分析，根據(jù)對照組采取的額外治療措施不同，分為8個亞組對其進行分析。詳見圖2。

谷紅注射液與常規(guī)治療[3，7，11]：谷紅注射液與常規(guī)治療比較發(fā)現(xiàn)，研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。結(jié)果顯示，與常規(guī)治療效果比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.92，95%Cl(-2.63，-1.21)，P<0.000 01]。谷紅注射液與奧扎格雷[4]：與奧扎格雷的治療效果比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-5.82，95%Cl(-8.63，-3.01)，P<0.000 1]。谷紅注射液與丁苯酞[5]：與丁苯酞治療效果比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-6.49，95%Cl(-7.72，-5.26)，P<0.000 01]。谷紅注射液與川芎嗪[14]：與川芎嗪治療效果比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-3.75，95%Cl(-6.53，-0.97)，P=0.008]。谷紅注射液與丹參粉針[6]：與丹參粉針的治療效果比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-4.70，95%Cl(-8.62，-0.78)，P=0.02]。谷紅注射液與丹參川芎嗪[10]：與丹參川芎嗪的治療效果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-8.54，95%Cl(-18.99，1.91)，P=0.11]。谷紅注射液與血栓通[8]：與血栓通的治療效果比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-6.40，95%Cl(-7.76，-5.04)，P<0.000 01]。谷紅注射液與脈絡(luò)寧[13]：與脈絡(luò)寧的治療效果比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-2.80，95%Cl(-3.75，-1.85)，P<0.000 01]。

NIHSS評分的Meta分析結(jié)果顯示：谷紅注射液組治療ACI的臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-4.14，95%CI(-5.63，-2.65)，P<0.000 01]。

2.3.1.2 異質(zhì)性分析 將上述亞組再次進行分組分析，將對照組分為單純常規(guī)治療對照組和常規(guī)治療加額外治療對照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性降低，單純常規(guī)治療對照藥組見圖2，額外藥物治療對照組見圖3。表明其異質(zhì)性是由于對照組除常規(guī)治療外還存在額外藥物治療所導(dǎo)致。

2.3.1.3 谷紅注射液療效的敏感性分析 將10條文獻逐個排查分析，并且按照異質(zhì)性對亞組進行異質(zhì)性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)并未發(fā)生大幅變化，表示此結(jié)論可信度較高，谷紅注射液組治療效果優(yōu)于對照組。

2.3.1.4 偏倚分析 使用漏斗圖對文獻NIHSS進行偏倚分析，結(jié)果顯示較為對稱，表示發(fā)表文獻不存在明顯的發(fā)表偏倚。詳見圖4。

圖2 兩組NIHSS評分評價療效的森林圖

圖3 谷紅注射注組與常規(guī)+額外治療組療效比較的Meta分析

圖4 NIHSS評分文獻發(fā)表偏倚漏斗圖

2.3.2 全血高切比黏度

2.3.2.1 Meta分析 納入研究的文獻中共有6篇[3-5，7，9，12]報道了全血高切比黏度，各研究結(jié)果間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=89%)，采用隨機效應(yīng)模型分析。詳見圖5。結(jié)果顯示：谷紅注射液組與對照組治療效果比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.96，95%CI(-1.27，-0.65)，P<0.000 01]。

圖5 兩組對全血高切比黏度影響的森林圖

2.3.2.2 異質(zhì)性分析 對文獻逐一排查，并進行異質(zhì)性分析，發(fā)現(xiàn)李運鵬等[5]對統(tǒng)計分析產(chǎn)生較大的異質(zhì)性。對異質(zhì)性較高的文獻[5]進行剔除并進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)果并沒有受到逆轉(zhuǎn)及較大影響，證明結(jié)果穩(wěn)定，可信度較高。詳見圖6。

2.3.2.3 偏倚分析 相對于對照組，谷紅注射液組的文獻存在發(fā)表偏倚。因此，表現(xiàn)出明顯異質(zhì)性的文獻存在一定偏倚性。詳見圖7。

圖6 兩組對全血高切比黏度影響的異質(zhì)性分析

圖7 兩組對全血高切比黏度影響的漏斗圖

2.3.3 血細胞比容與紅細胞比容的Meta分析 納入

研究的文獻中共有5篇文獻[4-5，7，9，12]報道了谷紅注射液治療對病人的血細胞比容或紅細胞比容的影響，其中血細胞比容2篇[4-5]，紅細胞比容3篇[7，9，12]。由于紅細胞比容與血細胞比容對于評價腦梗死臨床意義基本相同以及數(shù)值差別基本可以忽略，故5篇加在一起納入分析，并采取亞組分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)各研究組間存在明顯異質(zhì)性，使用隨機效應(yīng)模型分析。詳見圖8。與對照組比較，谷紅注射液組對血細胞或紅細胞比容的影響有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-4.19，95%Cl(-6.62，-1.76)，P<0.000 01]。漏斗圖(見圖9)顯示對于此類文獻不存在明顯發(fā)表偏倚。

圖8 兩組對血細胞比容或紅細胞比容影響的森林圖

圖9 兩組對血細胞比容或紅細胞比容影響的漏斗圖

3 討 論

谷紅注射液作為一種新型的乙酰谷酰胺和紅花提取物組成的復(fù)方制劑，兼具中西醫(yī)結(jié)合的治療特點，具有抗凝、抗血栓、改善微循環(huán)、抗氧自由基等功效[15]。其中乙酰谷酰胺經(jīng)腦部可代謝為γ-氨基丁酸和谷氨酸，起到改善神經(jīng)細胞代謝、改善腦功能等作用，在腦缺血和神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病中有著重要的神經(jīng)保護作用。紅花是治療中風(fēng)的常用藥物，紅花提取物主要包含紅花苷類和紅花黃色素成分，其中羥基紅花黃色素A是最主要的水溶性成分，對腦缺血再灌注損傷具有良好的抗炎作用[16]。也有研究證實紅花黃色素有抗血栓和降血脂作用[17]。

本研究共納入12篇相關(guān)文獻且均為RCTs。其中包含涉及NHISS評分10篇，納入病例1 207例；全血高切比黏度6篇，納入病例548例；血細胞比容或紅細胞比容5篇，共納入病例488例。分別對其進行評價，Meta分析結(jié)果顯示，ACI病人應(yīng)用谷紅注射液治療2周后表現(xiàn)出較好的臨床效果，且能改善全血高切比黏度和血細胞比容或紅細胞比容。

但是本研究也存在一定局限性：①關(guān)于谷紅注射液治療ACI臨床療效的RCTs數(shù)量有限，樣本量較小，文獻質(zhì)量普遍較低；②由于無法獲取所有文獻原始數(shù)據(jù)，故無法將一些顯示療效有統(tǒng)計學(xué)意義的文獻納入分析；③本研究僅通過電子數(shù)據(jù)庫進行檢索，可能存在文獻納入不全和文獻選擇性偏倚；④如研究顯示納入文獻存在一定的異質(zhì)性，可對其結(jié)果進行亞組異質(zhì)性分析，以尋找出異質(zhì)性來源，但對于全血高切比黏度這一研究指標仍無法明確異質(zhì)性來源；⑤納入文獻在試驗結(jié)束后沒有對遠期結(jié)局(致死率、致殘率等)進行隨訪；⑥納入文獻沒有說明如何隱藏和盲法的實施等。

谷紅注射液治療ACI的臨床效果優(yōu)于對照組，且能改善血液流變學(xué)指標。但由于存在納入文獻的臨床研究時間較短、樣本量較少、文獻質(zhì)量偏低等局限性，在一定程度上影響了結(jié)論的可靠性。需要大樣本、多中心、前瞻性RCTs進步驗證谷紅注射液治療ACI的臨床效果，并對其遠期療效進行評價。近年來也有文獻報道，谷紅注射液對動脈硬化病人[18-19]和冠心病病人[20]也有較好療效，這些都需要進一步研究探索，為臨床藥物應(yīng)用提供更好的指導(dǎo)。