補(bǔ)氣活血利水中藥治療慢性心力衰竭有效性及安全性的Meta分析

潘 超，劉勤社，師小亞，雷 菲，趙明君

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是指各種器質(zhì)性和(或)功能性的心臟病，進(jìn)展到終末期時(shí)所表現(xiàn)出來的一組臨床綜合征[1]，屬于心血管系統(tǒng)的危重癥，嚴(yán)重影響著病人的生活質(zhì)量，其在我國的病死率逐年上升[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)雖然在改善慢性心力衰竭病人臨床癥狀方面有一定優(yōu)勢，但部分病人在用藥同時(shí)易出現(xiàn)藥物抵抗和副作用，這就為后續(xù)的治療帶來新的挑戰(zhàn)。中醫(yī)學(xué)在治療慢性心力衰竭中，著重從整體觀和辨證論治把握，因此，具有一定的優(yōu)勢空間。查閱古代文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，早在《備急千金要方》中便記載“心衰 ”一名，言：“心衰則伏，肝微則沉，故令脈伏而沉”。按其相應(yīng)的臨床表現(xiàn)可歸為“心水”“心脹”等范疇，如《金匱要略·水氣病脈證并治第十四》 ：“心水者，其身重而少氣，不得臥，煩而燥，其人陰腫”。在病機(jī)方面，《靈樞·經(jīng)脈》又有：“手少陰氣絕則脈不通，脈不通則血不流”之說。張仲景不僅繼承了前人之心氣虛則瘀的理論，而且還在《金匱要略·水氣病脈證并治第十四》 中創(chuàng)新性地提出：“血不利則為水”新觀點(diǎn)?；诖?，本研究對補(bǔ)氣活血利水中藥治療慢性心力衰竭的研究進(jìn)行Meta分析，以挖掘整理相應(yīng)的臨床數(shù)據(jù)，評價(jià)其有效性與安全性，以期為中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭提供更有利的臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)；公開發(fā)表的研究，且各研究間均衡性好，有可比性；研究對象：確診為慢性心力衰竭病人(以《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]為診斷標(biāo)準(zhǔn))；干預(yù)措施：對照組予以常規(guī)抗心力衰竭西藥治療(包括強(qiáng)心、擴(kuò)張血管、利尿等西藥)，試驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)氣活血利水類中醫(yī)藥(包括自擬方、經(jīng)驗(yàn)方、中成藥以及中藥合劑等)；觀察指標(biāo)：臨床療效、6 min步行試驗(yàn)(6-minute walking test，6MWT)、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、血漿N-末端腦利鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、二尖瓣血流速度峰值比等指標(biāo)；病人知情同意。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 細(xì)胞、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；研究設(shè)計(jì)方案不當(dāng)，或不嚴(yán)謹(jǐn)；文獻(xiàn)尚未公開發(fā)表；診斷為非慢性心力衰竭病人；對照組予以中醫(yī)藥治療者。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評估

1.3.1 質(zhì)量評價(jià) 采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具，對所納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行評價(jià)。主要有7個(gè)項(xiàng)目：選擇偏倚(包括隨機(jī)序列、分配隱藏)、實(shí)施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)告偏倚、其他偏倚。

1.3.2 質(zhì)量評分 對所納入的RCT，使用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)方法Jadad評分法[3]進(jìn)行質(zhì)量評分：1～3分為低質(zhì)量；4～5分為中等質(zhì)量；6～7分為高質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用RevMan5.3軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行整合處理，相關(guān)指標(biāo)予以森林圖進(jìn)行直觀展示，并結(jié)合漏斗圖來描繪是否存在偏倚。采用比值比(odds ratio，OR)/ 相對危險(xiǎn)度(relative risk，RR)分析二分類變量；若為連續(xù)性變量則采用均方差(mean difference，MD)；二者均采用95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示各效應(yīng)量。對各組間是否存在異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)進(jìn)行判斷，若各研究間(P> 0.10，I2 <50%)，證明異質(zhì)性較小，Meta分析采用固定效應(yīng)模型；若各研究間(P<0.10，I2 >50%)，證明異質(zhì)性較大，Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。假設(shè)檢驗(yàn)P< 0.05，則證明各組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。針對個(gè)別指標(biāo)，當(dāng)研究文獻(xiàn)數(shù)量超過10篇時(shí)，可結(jié)合漏斗圖來判斷數(shù)據(jù)是否存在偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索出文獻(xiàn)1 846篇，嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對其進(jìn)行篩選。通過閱讀摘要篩選出208篇，進(jìn)一步精讀文獻(xiàn)，再次將不符合納入觀察指標(biāo)的文獻(xiàn)剔除，最終將32篇[4-35]文獻(xiàn)納入本研究中，且均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究文獻(xiàn)的基本特征 所納入的32篇文獻(xiàn)，按照J(rèn)adad質(zhì)量評分法評分，高質(zhì)量文獻(xiàn)1篇，中質(zhì)量文獻(xiàn)4篇，27篇為低質(zhì)量文獻(xiàn)?？傆?jì)納入研究對象3 188 例，其中試驗(yàn)組1 628例，對照組1 560例。最大樣本量為138例，最小樣本量為25例。詳見表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征

(續(xù)表)

(續(xù)表)

(續(xù)表)

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 所有納入的研究均提到了采用隨機(jī)方法進(jìn)行分組，其中有3項(xiàng)[18，24，29]研究按診療順序進(jìn)行分組，故方法不妥；2項(xiàng)[11，34]研究分別采用了單盲、雙盲，但具體實(shí)施方法未予以說明；有3項(xiàng)[7，13，34]研究出現(xiàn)了失訪與脫落事件，其中2項(xiàng)[7，34]研究給出了原因，均是由于病人的依從性較差導(dǎo)致的；納入的32項(xiàng)研究中除1項(xiàng)[34]研究描述了分配隱藏，其余研究均未指出；所有研究均未說明是否采用盲法對結(jié)局進(jìn)行評估；對研究報(bào)告偏倚以及其他偏倚來源均不清楚。因此，將采用風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具對所納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。詳見圖2。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估圖

2.4 Meta分析結(jié)果

本次研究表明，湖南在實(shí)施可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略進(jìn)程中有兩個(gè)問題需待解決：（1）省會(huì)城市提速發(fā)展的同時(shí)，如何兼顧周邊、輻射帶動(dòng)全省地區(qū)國民經(jīng)濟(jì)協(xié)調(diào)與平衡發(fā)展問題；（2）加速地區(qū)國民經(jīng)濟(jì)發(fā)展和城鎮(zhèn)化建設(shè)的同時(shí)，如何保護(hù)土地資源（耕地）存量、并提高土地資源質(zhì)量的問題。

2.4.1 臨床療效總有效率比較 納入文獻(xiàn)中共有23項(xiàng)[4-8，10，12-14，16，18-19，21-22，24-29，31-33]研究進(jìn)行了臨床療效總有效率的判定，總計(jì)2 047例，其中試驗(yàn)組1 048例，對照組999例。結(jié)果顯示：①各研究之間無明顯異質(zhì)性(P=0.99，I2=0%)，因此，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)整合；②Meta分析表明[OR=3.61，95%CI(2.78，4.68)，P<0.000 01]兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即試驗(yàn)組在改善臨床療效方面優(yōu)于對照組。詳見圖3。

圖3 兩組臨床療效總有效率比較的森林圖

2.4.2 左室射血分?jǐn)?shù) 共有23項(xiàng)[4-22，31-33，35]研究報(bào)道了治療后左室射血分?jǐn)?shù)情況，總計(jì)2 041例，其中試驗(yàn)組1 025例，對照組1 016例。 結(jié)果顯示：①各研究之間具有較大異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=90%)，因此，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)整合；②Meta分析表明[MD= 5.87，95%CI(4.43，7.31)，P<0.000 01]兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即試驗(yàn)組在提高左室射血分?jǐn)?shù)方面優(yōu)于對照組。詳見圖4。

圖4 兩組左室射血分?jǐn)?shù)水平比較的森林圖

2.4.3 血漿N-末端腦利鈉肽前體 共有13項(xiàng)[4-9，11，17，19 -20，22 -23，35]研究報(bào)道了治療后血漿N-末端腦利鈉肽前體情況，總計(jì)1 127例，其中試驗(yàn)組566例，對照組561例。結(jié)果顯示：①各研究之間具有較大異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=98%)，因此，分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)整合；②Meta分析表明[MD=-231.28，95%CI(-308.56，-154.00)，P<0.000 01]兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即補(bǔ)氣活血利水中藥在降低血漿N-末端腦利鈉肽前體水平方面優(yōu)于對照組。詳見圖5。

圖5 兩組血漿N-末端腦利鈉肽前體水平比較的森林圖

2.4.4 6 min步行試驗(yàn)距離 納入文獻(xiàn)中共有16項(xiàng)[4-6，8-9，11，13，19，22-23，25，29-32，34]研究報(bào)道了治療后6 min步行試驗(yàn)距離改善情況，總計(jì)1 856例，其中試驗(yàn)組946例，對照組910例。結(jié)果顯示：①各研究之間具有高度異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=99%)，因此，分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)整合；②Meta分析表明[MD=64.18，95%CI(39.57，88.80)，P<0.000 01]兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即試驗(yàn)組在改善6 min步行試驗(yàn)距離效果方面優(yōu)于對照組。詳見圖6。

2.4.5 左室舒張末期內(nèi)徑 納入文獻(xiàn)中共有12項(xiàng)[4-5，7，9，12，14，19-20，22，29，31，35]研究報(bào)道了治療后左室舒張末期內(nèi)徑改善情況，總計(jì)1 091例，其中試驗(yàn)組553例，對照組538例。結(jié)果顯示：①各研究之間具有高度異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=90%)，因此，分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)整合；②Meta分析表明[MD=-3.98，95%CI(-5.40，-2.56)，P<0.000 01]兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即試驗(yàn)組在改善左室舒張末期內(nèi)徑方面優(yōu)于對照組。詳見圖7。

2.4.6 二尖瓣血流速度峰值比 共有4項(xiàng)[10，13，32-33]研究報(bào)道了治療后二尖瓣血流速度峰值比增加情況，總計(jì)373例，其中試驗(yàn)組188例，對照組185例。結(jié)果顯示：①各研究之間具有高度異質(zhì)性(P=0.000 8，I2=82%)，因此，分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)整合；②Meta分析表明[MD= 0.26，95%CI(0.12，0.40)，P=0.000 4]兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即試驗(yàn)組在增加二尖瓣血流速度峰值比方面優(yōu)于對照組。詳見圖8。

圖6 兩組6 min步行試驗(yàn)距離水平比較的森林圖

圖7 兩組左室舒張末期內(nèi)徑水平比較的森林圖

圖8 兩組二尖瓣血流速度峰值比水平比較的森林圖

2.5 不良反應(yīng)與安全性 在所納入的32項(xiàng)研究中，報(bào)道不良反應(yīng)的有2項(xiàng)[31，35]研究，主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、視物模糊。記錄無不良反應(yīng)的有7項(xiàng)[5-6，8-9，15，22，25]研究，有1項(xiàng)[34]研究報(bào)道了不良反應(yīng)，但未具體說明，其余研究均未記錄不良反應(yīng)。出現(xiàn)不良反應(yīng)的病人僅占極少部分，且可自行緩解，不需特殊處理。說明了補(bǔ)氣活血利水中藥在治療慢性心力衰竭方面具有可靠的安全性。

2.6 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析 對各項(xiàng)研究指標(biāo)中涉及左室舒張末期內(nèi)徑和臨床療效總有效率的文獻(xiàn)分別繪制漏斗圖進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估。結(jié)果表明：漏斗圖大部分分布較為對稱，但其中少部分對稱性較差，這可能與納入研究的文獻(xiàn)數(shù)量有限相關(guān)，因此，不能完全排除存在發(fā)表偏倚的可能性。2項(xiàng)指標(biāo)所納入的文獻(xiàn)數(shù)量均超過10篇，存在少部分偏倚。詳見圖9、圖10。

圖9 左室舒張末期內(nèi)徑發(fā)表偏倚的漏斗圖

圖10 臨床療效總有效率發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討 論

慢性心力衰竭是一種進(jìn)行性衰弱的心血管疾病，其特征是病人的運(yùn)動(dòng)耐力持續(xù)減少和病情急性加重，常導(dǎo)致病人反復(fù)住院[36]，對其如何防治已然成為當(dāng)今臨床研究的熱點(diǎn)[37]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)多認(rèn)為慢性心力衰竭發(fā)生的基本機(jī)制是心肌重構(gòu)，而在其進(jìn)展過程中細(xì)胞因子凋亡和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂是引起心室重構(gòu)的主要原因[38-39]。因此，對慢性心力衰竭最重要的治療措施是通過調(diào)控心力衰竭的代償機(jī)制，阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活，抑制心肌肥厚，阻止和(或)逆轉(zhuǎn)心肌重塑，以改善慢性心力衰竭病人的臨床癥狀[40]。其療效雖立竿見影，但卻不持久，且長時(shí)間應(yīng)用西藥，病人易出現(xiàn)耐藥性(如利尿劑抵抗現(xiàn)象)[41]，病情容易反復(fù)。

近年來，中醫(yī)藥辨證治療已成為中西醫(yī)結(jié)合治療慢性心力衰竭疾病中的一種基礎(chǔ)模式[42]，在西醫(yī)治療慢性心力衰竭的基礎(chǔ)上配以中醫(yī)藥治療，病人可明顯獲益[43]。中醫(yī)藥在治療慢性心力衰竭上強(qiáng)調(diào)整體觀、辨證論治和個(gè)體化治療。其臨床分型大致分為3種：陽氣虧虛、血瘀水停證；氣虛血瘀證；氣陰兩虛證[44]，通過標(biāo)本兼顧，扶正祛邪，從而達(dá)到延緩病情進(jìn)展、改善預(yù)后等治療目的，且不良反應(yīng)小。

本Meta分析共篩選了32項(xiàng)研究，對其中涉及的臨床療效、左室射血分?jǐn)?shù)、左室舒張末期內(nèi)徑、二尖瓣血流速度峰值比、血漿N-末端腦利鈉肽前體、6 min步行試驗(yàn)等指標(biāo)進(jìn)行了評價(jià)。對納入的所有文獻(xiàn)，均采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。其中只有2項(xiàng)[11，34]研究采用了盲法，1項(xiàng)[34]研究采用了分配隱藏，3項(xiàng)[18，24，29]研究在分組時(shí)按照診療順序進(jìn)行分組，這可能會(huì)對研究結(jié)果造成一定影響。Meta分析結(jié)果表明：補(bǔ)氣活血利水中藥聯(lián)合西藥治療慢性心力衰竭，可明顯改善臨床療效，提高左室射血分?jǐn)?shù)，降低血漿N-末端腦利鈉肽前體水平，增加6 min步行距離，改善左室舒張末期內(nèi)徑，增加二尖瓣血流速度峰值比。以上結(jié)果均證明了慢性心力衰竭病人在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用補(bǔ)氣活血利水中藥，能進(jìn)一步改善病人的癥狀及相應(yīng)體征，從而提高病人的生活質(zhì)量。在安全性方面，有2項(xiàng)[31，35]研究報(bào)道了病人在服藥期間出現(xiàn)了不良反應(yīng)，如惡心嘔吐、視力模糊等，但由于其出現(xiàn)在極少部分病人中，且兩組均出現(xiàn)，經(jīng)一般處理或療程結(jié)束后可自行緩解，說明可能與病人的本身體質(zhì)有關(guān)，從而反映了中藥治療的相對安全性較好。

納入本Meta分析的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，缺乏相應(yīng)的英文文獻(xiàn)，而且總體質(zhì)量偏低，從而不可避免使得研究結(jié)果產(chǎn)生一定偏倚，因此，未來對于該指標(biāo)的評價(jià)需要更多的臨床研究數(shù)據(jù)支撐。另外，部分研究存在隨機(jī)、施盲、分配隱藏等方法學(xué)問題，使得分析結(jié)果出現(xiàn)一定偏倚。因此，日后在對慢性心力衰竭病人的臨床療效判定中可進(jìn)一步增加更多的觀察指標(biāo)，如心臟磁共振成像、心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、生活質(zhì)量評估量表、基因檢測等，可從多角度、多方面對病人的身體狀況進(jìn)行整體評價(jià)。同時(shí)，在進(jìn)行臨床研究時(shí)，不應(yīng)過于局限，要盡量采用多中心、大樣本臨床研究挖掘更為可靠的數(shù)據(jù)，進(jìn)一步證明中醫(yī)藥在治療慢性病中的強(qiáng)大優(yōu)勢。