程序性細(xì)胞死亡受體1/程序性死亡受體1配體1抗體聯(lián)合化療藥物治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的有效性及安全性研究

解婷，陳天君，王何剛

目前，肺癌發(fā)病率和病死率位居我國(guó)惡性腫瘤首位，其中約75%為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）［1］。因NSCLC早期表現(xiàn)無(wú)特異性，故導(dǎo)致約75%患者就診時(shí)病情已進(jìn)展至中晚期，喪失了最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)［2］。NSCLC現(xiàn)已成為全球關(guān)注的公共健康問(wèn)題。目前，以化療為主的綜合治療仍是NSCLC患者的一線治療方案，但部分患者對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥，需更換治療方案［3-4］。因此，迫切需要探索一種新的且有效的治療方案來(lái)改善晚期NSCLC患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。近年免疫治療成為晚期NSCLC患者繼分子靶向治療后的新熱點(diǎn)，其中以程序性細(xì)胞死亡受體1（PD-1）/程序性死亡受體1配體1（PD-L1）為靶點(diǎn)的免疫治療藥物如Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab已自2015年先后經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于晚期NSCLC的治療并獲得了良好療效［5］。本研究旨在探討PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合化療藥物治療晚期NSCLC患者的有效性及安全性，以期為臨床決策提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年3月—2018年9月西安市第一醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者81例，均符合《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）》［6］中的晚期NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)病理檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）肺癌TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期，無(wú)手術(shù)指征［7］；（3）Kamofsky評(píng)分≥60分；（4）依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有精神障礙或意識(shí)不清楚者；（2）預(yù)計(jì)生存期＜3個(gè)月者；（3）臨床資料不全者；（4）有藥物過(guò)敏史者。治療過(guò)程中失訪9例，最終納入72例。將所有患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各36例。兩組患者性別、年齡、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分、吸煙史、飲酒史、病理類型、乳酸脫氫酶（LDH）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。本研究經(jīng)西安市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者采用培美曲塞（山西振東泰盛制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080249）+順鉑（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073653）治療，即予以培美曲塞500 mg/m2+順鉑75 mg/m2，以每3周治療1次為1個(gè)療程，持續(xù)治療6個(gè)療程。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以Pembrolizumab（商品名：Keytruda，美國(guó)默沙東公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)S20180019）200 mg/次，以每3周治療1次為1個(gè)療程，持續(xù)治療6個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 參考實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評(píng)價(jià)兩組患者臨床療效。完全緩解（CR）：治療后患者病灶完全消失并持續(xù)4周以上；部分緩解（PR）：治療后患者病灶較治療前縮小≥30%并持續(xù)4周以上；穩(wěn)定（SD）：治療后患者病灶與治療前比較無(wú)明顯增大或縮??；進(jìn)展（PD）：治療后患者病灶增大25%，且病灶增加未達(dá)到CR、PR或SD標(biāo)準(zhǔn)［8］。

1.3.2 T淋巴細(xì)胞亞群 應(yīng)用賽默飛Attune NxT流式細(xì)胞儀檢測(cè)兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群，包括CD3+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)，并計(jì)算CD4+/CD8+細(xì)胞比值。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3.3 生活質(zhì)量評(píng)分 根據(jù)歐洲癌癥研究治療組織（EORTC）制定的癌癥患者生命質(zhì)量測(cè)定量表（QLQ-C30）比較兩組患者生活質(zhì)量，該量表包括30個(gè)條目，其中包含5個(gè)功能領(lǐng)域〔包括軀體功能（PF）、角色功能（RF）、認(rèn)知功能（CF）、情緒功能（EF）、社會(huì)功能（SF）〕及1個(gè)總體健康狀況（QL）領(lǐng)域［9］。將各領(lǐng)域所包含的條目得分相加并除以所包含的條目數(shù)即可得到該領(lǐng)域的得分，QLQ-C30總分為各領(lǐng)域得分之和。評(píng)分越高表明患者生活質(zhì)量越好。

1.3.4 毒副反應(yīng)發(fā)生情況 依據(jù)《國(guó)際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)——通用不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)4.0版》［10］評(píng)價(jià)兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況，包括腹瀉、厭食、惡心、嘔吐、蛋白尿、血尿、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血小板計(jì)數(shù)減少、貧血、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=2.252，P=0.024，見表2）。

表2 兩組患者臨床療效〔n（%）〕Table 2 Clinical effect of the two groups

2.3 生活質(zhì)量評(píng)分 兩組患者治療前PF、RF、CF、EF、SF、QL評(píng)分及QLQ-C30總分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后PF、RF、CF、EF、SF、QL評(píng)分及QLQ-C30總分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 毒副反應(yīng)發(fā)生情況 兩組患者治療期間各毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表5）。

3 討論

表3 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較（±s）Table 3 Comparison of T lymphocyte subsets between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較（±s）Table 3 Comparison of T lymphocyte subsets between the two groups before and after treatment

注：與同組治療前比較，aP＜0.05

+細(xì)胞比值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 36 57.06±11.68 54.62±10.21a 36.13±7.57 30.75±7.34a 26.15±5.42 22.35±5.33a 1.37±0.41 1.21±0.32a觀察組 36 57.48±12.35 63.52±13.64a 35.42±7.04 46.54±8.24a 25.72±6.85 29.43±7.35a 1.36±0.37 1.89±0.39a組別 例數(shù) CD3+細(xì)胞分?jǐn)?shù)（%） CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)（%） CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)（%） CD4+/CD8 t值 0.148 3.134 0.354 3.416 0.295 4.679 0.109 8.340 P值 0.883 0.003 0.724 0.001 0.769 ＜0.001 0.914 ＜0.001

國(guó)家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)2006—2011年肺癌發(fā)病率約為130.2/10萬(wàn)，其中男性患病率居惡性腫瘤第2位，女性居第4位［11］。據(jù)報(bào)道，約80%的肺癌患者為NSCLC［12-13］，主要受限于我國(guó)醫(yī)療水平較低及人們?nèi)狈】狄庾R(shí)，多數(shù)患者確診時(shí)病情已進(jìn)展至中晚期，錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。研究表明，NSCLC患者中位生存期約為8個(gè)月，5年生存率＜20%［14］。以化療為主的綜合治療手段是NSCLC患者的主要治療方式，其可緩解患者的臨床癥狀、延緩病情進(jìn)展、改善生活質(zhì)量［14］。目前含鉑類藥物化療是晚期NSCLC患者的首選治療方案，但化療藥物可對(duì)患者器官和組織造成不同程度損傷，致使機(jī)體抵抗力急劇下降，尤其是合并基礎(chǔ)病、年齡＞65歲NSCLC患者的毒副反應(yīng)較明顯，導(dǎo)致其難以完成化療療程，進(jìn)而影響最終療效［15］。研究表明，順鉑與紫杉醇具有協(xié)同抗腫瘤作用，聯(lián)合用藥可增強(qiáng)效果，但其毒副作用也明顯高于單藥治療［16］。因此，優(yōu)化治療方案對(duì)提高晚期NSCLC患者療效具有重要意義。

表4 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較（±s，分）Table 4 Comparison of score of quality of life between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較（±s，分）Table 4 Comparison of score of quality of life between the two groups before and after treatment

注：PF=軀體功能，RF=角色功能，CF=認(rèn)知功能，EF=情緒功能，SF=社會(huì)功能，QL=總體健康狀況，QLQ-C30=癌癥患者生命質(zhì)量測(cè)定量表；與同組治療前比較，aP＜0.05

PF RF CF EF SF QL QLQ-C30總分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 36 55.2±12.4 61.3±15.4a 23.5±10.4 28.3±15.2a 44.5±11.4 49.1±18.2a 43.7±12.0 48.5±17.9a 22.4±9.7 24.5±8.6a 63.4±6.0 65.4±9.8a 40.8±10.4 47.7±17.5a觀察組 36 54.7±13.2 68.3±16.4a 24.0±11.2 39.7±17.6a 44.8±11.7 57.4±19.3a 43.2±12.9 55.1±18.7a 11.7±10.7 36.5±7.8a 61.5±6.5 72.3±10.6a 41.2±11.3 56.4±18.6a t值 0.166 2.134 0.196 2.941 0.110 2.556 0.170 2.457 0.291 6.201 1.289 2.868 0.156 2.044 P值 0.869 0.036 0.845 0.004 0.913 0.013 0.865 0.016 0.772 ＜0.001 0.202 0.005 0.876 0.045組別 例數(shù)

表5 兩組患者治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of incidence of toxic and side effects between the two groups during treatment

PD-1是位于T淋巴細(xì)胞表面的一類受體，激活后可抑制T淋巴細(xì)胞活化。PD-1和PD-L1是一對(duì)免疫抑制性因子，PD-L1是PD-1的主要配體，其在惡性腫瘤如NSCLC細(xì)胞中過(guò)表達(dá)。PD-1和PD-L1均為抑制性共刺激分子，可抑制CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞增殖，負(fù)性調(diào)控機(jī)體免疫應(yīng)答，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移。因此，阻斷PD-L1與PD-1間的相互作用可提高機(jī)體免疫系統(tǒng)的活性［17］，而針對(duì)PD-1的單克隆抗體藥物已被FDA批準(zhǔn)用于進(jìn)展期黑色素瘤、NSCLC等多種惡性腫瘤的治療。Pembrolizumab、Nivolumab是針對(duì)PD-1的一種完全人源化的免疫球蛋白G（IgG）4拮抗劑的單克隆抗體。FDA已于2015年批準(zhǔn)Pembrolizumab用于治療晚期NSCLC［5］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，可見Pembrolizumab聯(lián)合化療藥物治療晚期NSCLC患者的臨床療效確切，提示PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合化療藥物治療晚期NSCLC患者有效。研究表明，Pembrolizumab單藥或聯(lián)合化療藥物均可延長(zhǎng)晚期NSCLC患者的總生存期（OS），提高客觀緩解率（ORR）［18］，本研究結(jié)果與之相似。

放化療均可對(duì)機(jī)體T淋巴細(xì)胞造成損傷，進(jìn)而影響人體免疫功能，而PD-1/PD-L1抗體可緩解放化療對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群造成的損傷，改善自然殺傷細(xì)胞（NKT）活性，維持機(jī)體正常的免疫功能［19］。本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，觀察組患者治療后CD3+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+/CD8+細(xì)胞比值升高，而對(duì)照組患者治療后CD3+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+/CD8+細(xì)胞比值降低，且觀察組患者治療后CD3+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+/CD8+細(xì)胞比值高于對(duì)照組，可見化療藥物可損傷晚期NSCLC患者的T淋巴細(xì)胞亞群，但聯(lián)合PD-1/PD-L1抗體治療可對(duì)機(jī)體T淋巴細(xì)胞亞群起到一定的保護(hù)作用。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者治療后PF、RF、CF、EF、SF、QL評(píng)分及QLQ-C30總分高于對(duì)照組，且兩組患者治療期間各毒副反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合化療藥物可有效提高患者的生活質(zhì)量，且不會(huì)增加患者毒副反應(yīng)，具有一定安全性。

綜上所述，PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合化療藥物治療晚期NSCLC患者的臨床療效確切，可有效提高患者的機(jī)體免疫功能及生活質(zhì)量，且安全性高。但本研究存在單中心、納入樣本量小、觀察時(shí)間短等不足，結(jié)論可能存在偏倚。因此，對(duì)于PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合化療藥物治療晚期NSCLC的有效性、安全性及適用人群仍有待大樣本量、多中心聯(lián)合的研究進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：解婷進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，撰寫論文，并進(jìn)行論文的修訂；解婷、陳天君進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析，結(jié)果分析與解釋；王何剛負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。