Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表對(duì)膿毒癥伴靜脈血栓栓塞癥高危患者預(yù)防性抗凝的指導(dǎo)價(jià)值研究

黨曉燕，潘龍飛，牛澤群，馮輝，張磊

膿毒癥患者血液多呈高凝狀態(tài)，易導(dǎo)致靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）或彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），但針對(duì)該類患者是否需預(yù)防性抗凝及抗凝效果目前尚存在爭(zhēng)議［1-3］。對(duì)于VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，指南多推薦Padua評(píng)分用于評(píng)估內(nèi)科疾病患者、Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表用于評(píng)估外科手術(shù)患者［4-6］，但針對(duì)膿毒癥患者尚缺乏合適的評(píng)估方法。另有研究指出，Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表不僅對(duì)外科手術(shù)患者VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，還可評(píng)估患者VTE風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)［7］。本課題組既往研究表明，Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表評(píng)分與膿毒癥患者急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Score System Ⅱ，APACHE Ⅱ）評(píng)分及序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）相關(guān)［8］；但VTE高?；颊咴诮邮芸鼓委熎陂g亦存在潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)［4-6］，且膿毒癥并發(fā)DIC者也存在出血傾向［2］。目前臨床針對(duì)膿毒癥伴VTE高危患者預(yù)防性抗凝評(píng)估的研究相對(duì)較少。本研究旨在探討Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表對(duì)膿毒癥伴VTE高?；颊哳A(yù)防性抗凝的指導(dǎo)價(jià)值，以為Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表在膿毒癥患者中的應(yīng)用提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取2017—2019年西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診重癥監(jiān)護(hù)室（EICU）收治的膿毒癥患者65例，均符合《中國(guó)膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018）》［9］中的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表評(píng)分≥5分，即VTE高危，Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表評(píng)分參考文獻(xiàn)［4-5，7］；（2）依據(jù)《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》［4］、《醫(yī)院內(nèi)靜脈血栓栓塞癥防治與管理建議》［5］評(píng)估患者具有出血危險(xiǎn)因素；（3）年齡≥18歲；（4）入院48 h內(nèi)啟動(dòng)VTE預(yù)防措施。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有免疫功能異常、凝血功能異常、血液系統(tǒng)疾病、血栓性疾病或易栓癥病史者；（2）近2周內(nèi)曾接受抗血小板聚集、抗凝、溶栓或使用激素、免疫抑制劑治療者；（3）存在活動(dòng)性出血者；（4）合并心、肺、肝、腎等臟器功能不全者；（5）合并腫瘤或結(jié)締組織病者；（6）妊娠期或哺乳期婦女；（7）死亡、非醫(yī)囑轉(zhuǎn)出EICU或非醫(yī)囑離院者；（8）臨床資料不全者。根據(jù)不同的治療措施將所有患者分為對(duì)照組35例和觀察組30例；另根據(jù)VTE發(fā)生情況將所有患者分為VTE組10例和無(wú)VTE組55例。觀察組、對(duì)照組患者性別、年齡、血小板計(jì)數(shù)、APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA、Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。本研究經(jīng)西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，且患者及家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 對(duì)照組患者采用機(jī)械預(yù)防，即給予雙下肢氣壓治療，30 min/次，2次/d；觀察組患者采用依諾肝素〔商品名：賽諾菲，賽諾菲（北京）制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180035〕預(yù)防性抗凝，4 000 U，1次/d。

1.3 觀察指標(biāo)

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3.1 觀察組、對(duì)照組患者治療情況 比較觀察組、對(duì)照組患者治療期間VTE、出血發(fā)生情況及EICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間。VTE包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和急性肺栓塞（acute pulmonary embolism，APE），其中DVT通過(guò)上下肢靜脈加壓彩色超聲檢查并依據(jù)《醫(yī)院內(nèi)靜脈血栓栓塞癥防治與管理建議》［5］進(jìn)行診斷；APE通過(guò)CT肺動(dòng)脈血管造影并依據(jù)《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》［4］進(jìn)行診斷。出血部位包括皮膚黏膜、口腔黏膜、消化道、呼吸道、泌尿系等?？傋≡簳r(shí)間指從入院至醫(yī)囑出院的時(shí)間。

1.3.2 VTE組、無(wú)VTE組臨床資料 收集兩組患者性別、年齡、血小板計(jì)數(shù)、APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA、Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表評(píng)分、總住院時(shí)間及干預(yù)方法，以分析膿毒癥患者并發(fā)VTE的危險(xiǎn)因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x ±s）表示，方差齊組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，方差不齊組間比較采用t'檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，理論頻數(shù)＜5時(shí)采用連續(xù)性校正；采用多因素Logistic回歸分析探討膿毒癥患者并發(fā)VTE的危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組、對(duì)照組患者VTE、出血發(fā)生情況及EICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間比較 觀察組患者VTE發(fā)生率低于對(duì)照組，EICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者出血發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表2）。

2.2 VTE組、無(wú)VTE組患者臨床資料比較 VTE組患者年齡大于無(wú)VTE組，APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA及Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表評(píng)分高于無(wú)VTE組，預(yù)防性抗凝治療率低于無(wú)VTE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者性別、血小板計(jì)數(shù)、總住院時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表3）。

2.3 膿毒癥患者并發(fā)VTE危險(xiǎn)因素的多因素多因素Logistic回歸分析 由于Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表包含年齡及與APACHE Ⅱ、SOFA相近的多條項(xiàng)目，故僅選擇Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表評(píng)分（賦值：實(shí)測(cè)值）、干預(yù)方法（賦值：機(jī)械預(yù)防=0，預(yù)防性抗凝=1）為自變量，VTE發(fā)生情況（賦值：無(wú)=0，有=1）為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表評(píng)分、預(yù)防性抗凝是膿毒癥患者并發(fā)VTE的影響因素（P＜0.05，見(jiàn)表4）。擬合方程為 Logit（P）=-17.653-5.318× 干 預(yù) 方 法 +2.812×Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表評(píng)分。

表2 觀察組、對(duì)照組患者VTE、出血發(fā)生情況及EICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間比較Table 2 Comparison of incidence of VTE，bleed and EICU hospitalization time，total hospitalization time between observation group and control group

表3 VTE組、無(wú)VTE組患者臨床資料比較Table 3 Comparison of clinical data between VTE group and non VTE group

表4 膿毒癥患者并發(fā)VTE影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for VTE in patients with sepsis

3 討論

膿毒癥是因感染誘發(fā)全身炎性反應(yīng)而導(dǎo)致臟器功能損傷的綜合征，病情重，臨床發(fā)病率、病死率均較高，嚴(yán)重者出現(xiàn)休克、多臟器功能衰竭等，因此救治難度大［10-12］。膿毒癥發(fā)生時(shí)，炎性反應(yīng)系統(tǒng)被過(guò)度激活，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷并釋放大量組織因子，致使機(jī)體凝血-纖溶系統(tǒng)失衡，進(jìn)而致使血液處于高凝狀態(tài)，可進(jìn)一步誘發(fā)VTE或DIC，加重臟器功能損傷［13-16］。因此，預(yù)防膿毒癥患者高凝狀態(tài)可能誘發(fā)的VTE或DIC對(duì)于控制疾病進(jìn)展具有重要意義。然而，關(guān)于膿毒癥伴VTE高?；颊呤欠裥杞邮茴A(yù)防性抗凝及其風(fēng)險(xiǎn)、獲益目前國(guó)內(nèi)外均無(wú)定論，且針對(duì)膿毒癥患者并發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法也缺乏共識(shí)且研究較少，因此，本研究旨在探索Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表對(duì)膿毒癥患者并發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估價(jià)值，并分析其可能的應(yīng)用價(jià)值。

Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表是CAPRINI［7］于2005年制定并于2009年再次修訂的一種量表，量表內(nèi)容的設(shè)計(jì)基于臨床醫(yī)學(xué)和循證醫(yī)學(xué)，可將VTE風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行量化并對(duì)患者VTE形成風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)（包括低危、中危、高危），每級(jí)均具備相應(yīng)的預(yù)防建議［17-19］。Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表在多種疾病中應(yīng)用的研究較多且其應(yīng)用價(jià)值被肯定［19-23］。本課題組既往研究表明，根據(jù)Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表的評(píng)估結(jié)果采取相應(yīng)的預(yù)防措施，可有效縮短EICU患者住院時(shí)間、降低VTE發(fā)生率［8］。但目前仍缺少針對(duì)膿毒癥的專項(xiàng)研究。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者VTE發(fā)生率低于對(duì)照組，但兩組患者出血發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見(jiàn)根據(jù)Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表評(píng)估結(jié)果對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行預(yù)防性抗凝的VTE發(fā)生率低于機(jī)械預(yù)防治療，且并未增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)，提示預(yù)防性抗凝較機(jī)械預(yù)防治療膿毒癥可更好地發(fā)揮VTE的預(yù)防作用；另外，Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表評(píng)分、預(yù)防性抗凝是膿毒癥患者并發(fā)VTE的影響因素，分析原因可能為Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表是依據(jù)VTE的高危因素設(shè)計(jì)而成，評(píng)分越高則表明患者VTE的危險(xiǎn)因素越多，發(fā)生VTE的可能性越大，采取預(yù)防性抗凝的可能獲益也就越大［4-5］。

既往研究表明，膿毒癥患者DIC發(fā)生率高達(dá)35%［24-25］。雖然目前臨床針對(duì)膿毒癥伴DIC是否需預(yù)防性抗凝尚無(wú)定論，但已有多項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，預(yù)防性抗凝能夠降低其病死率且不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)［26-27］。因此，本研究對(duì)膿血癥伴VTE高?；颊哌M(jìn)行預(yù)防性抗凝的同時(shí)是否發(fā)揮了預(yù)防DIC的作用還需進(jìn)一步深入研究。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者EICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間短于對(duì)照組，可見(jiàn)接受預(yù)防性抗凝的膿毒癥伴Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表評(píng)估為VTE高?；颊?，其EICU住院時(shí)間和總住院時(shí)間均短于接受機(jī)械預(yù)防者。另外，低分子肝素具有抗炎及緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用［28-29］，可有效減輕膿毒癥患者的炎性反應(yīng)、改善微循環(huán)、延緩臟器功能損傷［15］；并且低分子肝素也可改善患者的凝血功能，而凝血功能也與膿毒癥患者預(yù)后相關(guān)［30-31］，因此，應(yīng)用低分子肝素預(yù)防VTE的同時(shí)可能通過(guò)上述作用改善了膿毒癥患者病情并縮短了住院時(shí)間，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

綜上所述，Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表評(píng)分越高，膿毒癥患者VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，對(duì)于Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表評(píng)估為VTE高危的膿毒癥患者實(shí)施預(yù)防性抗凝可降低VTE發(fā)生率，并可縮短患者住院時(shí)間且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此該量表對(duì)于膿毒癥患者VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及預(yù)防性抗凝具有一定的指導(dǎo)意義。但本研究為回顧性分析的小樣本量、單中心研究，結(jié)果可能存在偏倚，后續(xù)可通過(guò)大樣本量、多中心的隊(duì)列研究探討預(yù)防性抗凝是否可能對(duì)膿毒癥患者DIC發(fā)生情況產(chǎn)生影響。

作者貢獻(xiàn)：黨曉燕、潘龍飛進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，結(jié)果的分析與解釋，論文的修訂；牛澤群、馮輝、張磊進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；黨曉燕負(fù)責(zé)撰寫(xiě)論文；潘龍飛負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。