烏靈膠囊聯(lián)合黛力新治療腦卒中后抑郁有效性和安全性的Meta分析

焦 敏 苗 帥 徐曉燕

山東第一醫(yī)科大學（山東省醫(yī)學科學院）藥理研究所，山東泰安 271016

腦卒中在我國公民致死、致殘病因中居首位，在發(fā)達國家腦卒中已經(jīng)成為50 歲以上人群的第三大死因，僅次于冠狀動脈心臟疾病和癌癥［1］。卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是卒中后常見的并發(fā)癥，也是阻礙疾病恢復的重要因素［2］。該病發(fā)病率較高，以情緒低落、主動性差、興趣喪失和睡眠障礙為主要特征，嚴重影響患者的預(yù)后和生活質(zhì)量，深受臨床關(guān)注。目前，臨床有報道采用烏靈膠囊聯(lián)合黛力新治療卒中后抑郁，但尚未對其進行系統(tǒng)分析。因此，本研究對烏靈膠囊聯(lián)合黛力新治療卒中后抑郁的有效性和安全性進行Meta分析，為其在卒中后抑郁的臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

（1）研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。（2）納入標準：腦卒中后抑郁（PSD）患者符合公認的卒中診斷標準和抑郁診斷標準且漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分≥9分。（3）干預(yù)措施：試驗組：烏靈膠囊聯(lián)合黛力新。對照組：黛力新。（4）治療結(jié)局指標：總有效率；漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分；神經(jīng)功能缺損評分量表（NIHSS）評分；Barthel 指數(shù)（BI）評分；不良反應(yīng)發(fā)生率。（5）排除標準：本身有可能存在其他精神疾病癥狀的相關(guān)文獻；重復發(fā)表的文獻；未能從中取得全文或所需的結(jié)局性指標的文獻。

1.2 資料來源

計算機檢索 CNKI、VIP、WanFang、PubMed 等數(shù)據(jù)庫中有關(guān)烏靈膠囊聯(lián)合黛力新治療腦卒中后抑郁的隨機對照實驗（RCT），截止日期為2020 年9月。追溯被列入文獻的參考文獻，以補充獲得與其相關(guān)的文獻。中文檢索詞：烏靈膠囊、黛力新、氟哌噻噸美利曲辛片、卒中后抑郁；檢索式：卒中后抑郁AND（烏靈膠囊OR 黛力新OR 氟哌噻噸美利曲辛片）。 英 文 檢 索 詞 ：Deanxit、PSD、poststroke depression、Wuling capsule。 檢 索 式 ：（PSD OR poststroke depression）AND（Wuling capsule OR Deanxit）。由2名研究者依照上述納入/排除標準獨立篩選文獻并進行資料的提取。按Cochrane 系統(tǒng)手冊，提取作者姓名、發(fā)表日期、樣本數(shù)量等。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用RevMan5.3 軟件進行統(tǒng)計學分析。采用χ2及I2檢驗的方法對其進行異質(zhì)性檢驗，若P＞0.05，I2＜50%，無明顯的異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進行分析；若P＜ 0.05，I2＞ 50%，有明顯的異質(zhì)性，選用隨機效應(yīng)模型進行分析。采用相對危險度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）作為計數(shù)資料的效應(yīng)指標；采用標準均數(shù)差（SMD）及其95%置信區(qū)間（CI）作為計量資料的效應(yīng)指標。

2 結(jié) 果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

初檢結(jié)果共收集相關(guān)文獻73篇，經(jīng)過逐層地分析篩選后，最終確定納入23個RCT，共2059例患者（其中試驗組1033 例，對照組1026 例）。均為中文文獻。結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

姓名、發(fā)表的年份日期、樣本數(shù)量、干預(yù)措施、治療時間、結(jié)局指標等各種統(tǒng)計數(shù)據(jù)見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 質(zhì)量評估

有 6 篇［11-12，16-17，22-23］文獻應(yīng)用隨機數(shù)字表法，有2 篇［3，10］文獻應(yīng)用奇偶法，有 15 篇［4-9，13-15，18-21，24-25］文獻沒有描述具體隨機方法。具體見圖2。

圖2 納入文獻的方法學質(zhì)量

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 共有 17 篇［3-5，7-10，13-17，21-25］文獻報告了治療后總有效率。各研究文獻間均不存在異質(zhì)性（P=0.06，I2=37%），用固定效應(yīng)模型方法進行分析。結(jié)果表明試驗組治療PSD 患者的總有效率遠遠高于對照組且差異具有統(tǒng)計學意義（RR=1.19，95%CI：1.14～1.24，P＜ 0.01）。見圖3。

圖3 治療后兩組患者總有效率的Meta分析結(jié)果

2.4.2 HAMD 評分 共有 21 篇［3-12，14-22，24-25］文獻涉及了HAMD 評分。各研究文獻間可能存在異質(zhì)性（P＜0.01，I2=92%），用隨機效應(yīng)模型方法進行分析。結(jié)果表明試驗組對于降低PSD 患者的HAMD評分遠遠高于對照組且差異具有統(tǒng)計學意義（MD= -4.74，95%CI：-5.13～-3.75，P＜ 0.01）。結(jié)果見圖4。

圖4 治療后兩組患者HAMD評分的Meta分析結(jié)果

2.4.3 NIHSS 評分 共有 10 篇［4-5，8，10，12，14，17，20-21，25］文獻涉及了NIHSS 評分。各研究文獻間可能存在異質(zhì)性（P＜ 0.01，I2=99%），用隨機效應(yīng)模型方法進行分析。結(jié)果表明試驗組對于降低PSD 患者的NIHSS評分遠遠高于對照組且差異具有統(tǒng)計學意義（MD= -2.33，95%CI：-3.63～-1.02，P＜ 0.01）。結(jié)果見圖5。

圖5 治療后兩組患者NIHSS評分的Meta分析結(jié)果

2.4.4 BI 評分 共有 7 篇［6，13-14，17，20，22-23］文獻涉及了BI評分。各研究文獻間可能存在異質(zhì)性（P＜0.01，I2=77%），用隨機效應(yīng)模型方法進行分析。結(jié)果表明試驗組對于升高PSD 患者的BI 評分遠遠高于對照組且差異具有統(tǒng)計學意義（MD= 7.09，95%CI：4.78～9.41，P＜ 0.01）。見圖6。

圖6 治療后兩組患者BI評分的Meta分析結(jié)果

2.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 共有 14 篇［4-5，9-10，12，15-16，18-23，25］文獻報告了不良反應(yīng)發(fā)生率。各研究文獻間均不存在異質(zhì)性（P=0.60，I2=0%），用固定效應(yīng)模型方法進行分析。結(jié)果表明試驗組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯比對照組低且差異具有統(tǒng)計學意義（RR=0.54，95%CI：0.41～0.70，P＜ 0.01）。見圖7。

圖7 治療后兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

2.4.6 發(fā)表偏倚評價 總有效率的倒漏斗圖分析顯示不呈標準倒漏斗形分布，提示存在一定的發(fā)表性偏倚，見圖8。

圖8 治療后兩組患者總有效率的倒漏斗圖

3 討 論

烏靈膠囊目前已被廣泛地應(yīng)用于腦卒中后抑郁癥的臨床治療，但是使用方法各不相同，有的為單用，有的則是與其他抗抑郁類藥物聯(lián)合應(yīng)用，且在臨床上的療效也并不完全一致，與其他抗抑郁類藥物聯(lián)用后其療效是否增強，是否會增加不良反應(yīng)的發(fā)生率等問題仍未明確，因此我們進行了本次Meta 分析，以期進一步明確烏靈膠囊聯(lián)合黛力新在治療腦卒中后抑郁癥的療效和安全性［26］。

烏靈膠囊是一種純中藥制劑，主要有效成分是中藥烏靈菌粉，具有安心滋補養(yǎng)神、補腎和健腦的保健功效，對腰膝酸軟、失眠健忘、神疲乏力等精神疾病的預(yù)防和治療效果顯著［27］。烏靈菌粉中含有的多糖、賴氨酸、色氨酸、谷氨酸、甾醇類、腺苷等多種氨基酸與各種維生素，可有效地幫助調(diào)節(jié)、平衡人體腦內(nèi)5-羥色胺的分泌水平，可以有助于增強人體對腦內(nèi)的r-氨基丁酸、谷氨酸等各種物質(zhì)的吸收分解，提高人體的谷氨酸脫酸酶活性，加速腦內(nèi)GABA 的生成，促進存在于人體大腦皮層中的r-氨基丁酸受體與其自身的相互結(jié)合，以此調(diào)節(jié)人體大腦的中樞神經(jīng)興奮性，進而起到鎮(zhèn)靜和安眠等作用［28］。黛力新是目前臨床常用的抗抑郁藥物，臨床試驗顯示其不僅對抑郁狀態(tài)具有較好的抑制效果，還可促進神經(jīng)功能的改善。適應(yīng)癥為輕、中度抑郁和焦慮，神經(jīng)衰弱、心因性抑郁、抑郁性神經(jīng)官能癥、隱匿性抑郁、心身疾病伴焦慮和感情淡漠、更年期抑郁、嗜酒及藥癮者的焦躁不安及抑郁。黛力新是氟哌噻噸和美利曲辛的復合制劑［13］。氟哌噻噸屬于D2受體阻滯劑，小劑量使用具有抗焦慮和抑郁的作用；而美利曲辛屬于雙相抗抑郁藥物，當劑量較低時具有興奮神經(jīng)的作用［15］。

本研究系統(tǒng)地對烏靈膠囊與黛力新藥物聯(lián)合治療腦卒中后抑郁癥作出了評價。Meta 分析結(jié)果顯示，烏靈膠囊聯(lián)合黛力新能夠更好地改善患者的抑郁癥程度，降低HAMD 和NIHSS 評分，提升總有效率，而且烏靈膠囊聯(lián)合黛力新可以明顯減少不良反應(yīng)發(fā)生，對PSD患者的恢復更有幫助。

由于整體納入文獻質(zhì)量相對不高，部分試驗描述隨機化方式不清晰，存在一定的發(fā)表偏倚，因此該結(jié)論仍需進一步研究以佐證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突